INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE CLARITROMICINA EUROFARMA

Atualizado em 28/05/2016

Características farmacológicasA claritromicina é um antibiótico do grupo dos macrolídios, obtido pela substituição do grupo hidroxila na posição 6 pelo grupo CH3O no anel lactônico da eritromicina. A claritromicina é a 6-0-metil-eritromicina.
O peso molecular é 747,96. A claritromicina é um pó cristalino1, branco ou esbranquiçado, solúvel em acetona, levemente solúvel em metanol, etanol e acetonitrila, e praticamente insolúvel em água.

Farmacologia2 clínica
 •  Microbiologia: A claritromicina exerce sua ação antibacteriana através de sua ligação às subunidades ribossômicas 50S dos agentes patogênicos sensíveis, suprimindo-Ihes a síntese protéica. A claritromicina apresenta excelente atividade in vitro tanto contra cepas3 padronizadas de bactérias quanto de bactérias isoladas na clínica. A claritromicina é altamente potente contra uma grande variedade de microorganismos gram-positivos e gram-negativos aeróbios e anaeróbios. As concentrações inibitórias mínimas (CIMs) da claritromicina, geralmente são uma diluição um log2 mais potentes do que as CIMs da eritromicina.Os dados in vitro também indicam que a claritromicina apresenta uma excelente atividade contra Legionelia pneumophila, Mycoplasma pneumoniae e Helicobacter (Campylobacter) pylori, Dados in vitro e in vivo mostram que este antibiótico apresenta atividade contra espécies de micobactérias clinicamente significantes. Os dados in vitro indicam que espécies de Enterobacteriaceae e de pseudomonas e outros bacilos gram-negativos não fermentadores de lactose4 não são sensíveis à claritromicina. A claritromicina tem se mostrado ativa contra a maioria das cepas3 dos seguintes microrganismos tanto in vitro quanto em infecções5 clínicas:
 •  Microrganismos gram-positivos aeróbios:Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes e Listeria monocytogenes.
 •  Microrganismos gram-negativos aeróbios:Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae e Legionella pneumophila.
 •  Outros microrganismos:Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae (TWAR).
 •  Micobactérías:Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobaclerium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) consistindo de: Mycobacterium avium e Mycobacterium intracellulare.
A produção de betalactamase não deve apresentar efeitos sobre a atividade da claritromicina. Observação: a maioria das cepas3 de estafilococos resistentes à meticilina e à oxacilina são resistentes à claritromicina.
 •  Helicobacter: Helicobacter pylori: em culturas realizadas antes do tratamento, o H. pylori foi isolado e as CIMs da claritromicina foram determinadas em 104 pacientes. Destes, 4 pacientes apresentavam cepas3 resistentes, 2 apresentavam cepas3 com sensibilidade intermediária e 98 apresentavam cepas3 sensíveis.
Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, mas seu significado clínico é desconhecido. A claritromicina apresenta atividade in vitro contra a maioria das cepas3 dos seguintes microrganismos; entretanto, a segurança e eficácia da claritromicina no tratamento de infecções5 clínicas devidas a esses microrganismos ainda não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados.
 •  Microrganismos aeróbios gram-positivos: Streptococcus agalactiae, Streptococci (Grupos C, F e G) e Streptococcus viridans.
 •  Microrganismos aeróbios gram-negativos: Bordetella pertussis e Pasteurella multocida.
 •  Microrganismos anaeróbios gram-positivos: Propionibacterium acnes, Clostridium perfringens e Peptococcus niger.
 •  Microrganismos anaeróbios gram-negativos: Bacteroides melaninogenicus.
 •  Espiroquetas: Borrelia burgdorferi e Treponema pallidum.
 •  Campilobacter: Campylobacter jejuni.
Um metabólito6 encontrado em humanos, o 14-hidroxi-claritromicina tem significativa atividade antibacteriana. Este metabolito6 é tão ativo quanto, ou 1 a 2 vezes menos ativo do que a substância-mãe para a maioria dos microrganismos, exceto contra o H. influenzae contra o qual é duas vezes mais ativo. A substância-mãe e o metabólito6 14-0H exercem tanto atividade aditiva quanto efeito sinérgico sobre o H. influenzae in vitro e in vivo, dependendo da cepa7 bacteriana. A claritromicina se mostrou duas a dez vezes mais ativa do que a eritromicina em vários modelos experimentais em animais. Foi demonstrado, por exemplo, que ela é mais ativa do que eritromicina em infecções5 sistêmicas, em abcessos subcutâneos, e infecções5 do trato respiratório em camundongos, causadas por S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes e H. influenzae. Em cobaias com infecção8 por Legionella este efeito foi mais pronunciado; uma dose intraperitoneal de 1,6 mg/kg/dia de claritromicina foi mais efetiva do que 50 mg/kg/dia de eritromicina.
Testes de Sensibilidade: Os métodos quantitativos que requerem medida dos diâmetros das zonas fornecem estimativas mais precisas da sensibilidade antibiótica. Um procedimento recomendado utiliza discos impregnados com 15 mcg de claritromicina para testar a sensibilidade (teste de difusão de Kirby-Bayer); as interpretações correlacionam o diâmetro das zonas do disco de teste com os valores das CIMs para a claritromicina.
As CIMs são determinadas pelo método de diluição em caldo ou ágar. Com este procedimento, um relatório do laboratório de " sensível"  indica que o organismo infectante provavelmente responderá ao tratamento. Um relatório de " resistente"  indica que o organismo infectante provavelmente não responderá ao tratamento. Um relatório de " sensibilidade intermediária"  sugere que o efeito terapêutico da substância pode ser duvidoso ou que o organismo poderia ser sensível se fossem utilizadas doses maiores. (Este último também é referido como moderadamente sensível).

 •  Farmacocinética:
Estudos in vitro mostram que a claritromicina se liga às proteínas9 em plasma10 humano, em média 70% na concentração de 0,45 mcg/mL. Estudos de distribuição tecidual demonstraram que os níveis de claritromicina em todos os tecidos, exceto no sistema nervoso central11, foram muitas vezes maiores do que os níveis séricos da substância. As mais altas concentrações teciduais da claritromicina foram usualmente encontradas no fígado12 e no pulmão13, onde a relação tecido14/plasma10 (T/P) alcança valores iguais a 10-20. A claritromicina administrada em doses de 250 mg a cada 12 horas tem uma meia vida de 3-4 horas, e seu metabólito6 14-0H de 5-6 horas. Quando a administração é em doses de 500 mg a cada 12 horas, a meia vida da claritromicina é de 4,5-4,8 horas e a do seu metabólito6 14-OH é de 6,9-8,7 horas. A concentração de 14-hidroxiclaritromicina não aumenta proporcionalmente com a dose de claritromicina, e aparentemente a meia vida das duas substâncias tendem a ser mais longas com doses maiores. Esse comportamento farmacocinético não linear da claritromicina, associado com todo decréscimo na formação dos produtos 14- hidroxilados e N-dimetilados com doses maiores, indicam que o metabolismo15 da claritromicina aproxima-se da saturação com altas doses. A claritromicina é metabolizada principalmente pelo fígado12. Aproximadamente 20% da dose de 250 mg de claritromicina administrada oralmente a cada 12 horas é excretada na urina16 de forma não modificada. Após uma dose de 500 mg, a cada 12 horas, a excreção da droga não modificada é de aproximadamente 30%. A depuração renal17 da claritromicina é entretanto, relativamente independente do tamanho da dose e aproxima-se do índice de filtração glomerular18 normal. O principal metabólito6 encontrado na urina16 é a 14-hidroxiclaritromicina, com níveis de pico de 0,5 mcg/mL e 1,2 mcg/mL após doses orais de 250 mg e 1200 mg, respectivamente. Em humanos recebendo doses orais únicas de 250 mg ou 1200 mg de claritromicina, a excreção urinária atingiu 37,9% da menor dose e 46% da dose mais elevada. A eliminação fecal contribuiu com 40,2% e 29,1% (esta indluiu um indivíduo com apenas uma amostra de fezes contendo 14,1%) dessas respectivas doses. Em um estudo clínico de dose única em voluntários, a claritromicina foi administrada intravenosamente nas doses de 75 mg, 125 mg, 250 mg e 500 mg, em volumes de 100 mL infundidos durante 30 minutos, e 250 mg, 750 mg ou 1000 mg, em volumes de 250 mL infundidos durante 60 minutos. Os picos de concentração média (Cmáx) da substância-mãe variaram de 5,16 mcg/mL após 500 mg, a 9,40 mcg/mL após 1000 mg (60 minutos de infusão). O pico da concentração média (Cmáx) do metabólito6 14-hidroxiclaritromicina variou de 0,66 mcg/mL após a dose de 500 mg até 1,06 mcg/mL após a dose de 1000 mg (infusão em 60 minutos). A meia-vida sérica média, na fase terminal, da substância-mãe foi dose-dependente, variando de 3,8 horas após 500 mg (60 minutos de infusão) a 4,5 horas após 1000 mg (60 minutos de infusão). A meia-vida plasmática média estimada para o metabólito6 14-hidroxilado apresentou alguns aumentos dependentes da dose com as doses mais elevadas e variou de 7,3 horas após a dose de 500 mg até 9,3 horas após a dose de 1000 mg (infusão em 60 minutos). A média da área sob a curva concentração versus tempo (AUC19) apresentou um aumento não linear dependente da dose para a substância-mãe de 22,29 h.mcg/mL após a dose de 500 mg, para 53,26 h.mcg/mL após a dose de 1000 mg. A média da área sob a curva concentração versus tempo (AUC19) para o metabólito6 14-hidroxilado variou de 8,16 h.mcg/mL após a dose de 500 mg para 14,76 h.mcg/mL após a dose de 1000 mg (infusão em 60 minutos).
Em um estudo clínico de doses múltiplas no período de 7 dias, pacientes receberam infusões de 125 mg e 250 mg de claritromicina por via intravenosa, em volumes de 100 mL durante 30 minutos, ou 500 mg e 750 mg, em volumes de 250 mL durante 60 minutos; as doses foram administradas com intervalos de 12 horas. Nesse estudo, os picos médios de concentração de claritromicina (Cmáx) em estado de equilíbrio (steady-state) aumentaram de 5,5 mcg/mL com doses de 500 mg para 8,6 mcg/mL com doses de 750 mg. A meia- vida aparente terminal foi de 5,3 horas após a infusão da dose de 500 mg durante 60 minutos e 4,8 horas após a infusão da dose de 750 mg durante 60 minutos. A Cmáx no estado de equilíbrio observada para o metabólito6 14-hidroxi aumentou de 1,02 mcg/mL com a dose de 500 mg para 1,37 mcg/mL com a dose de 750 mg. As meias-vidas da fase terminal para este metabólito6 foram de 7,9 horas e 5,4 horas para os grupos das doses de 500 mg e 750 mg, respectivamente.
Não se evidenciou nenhuma tendência relacionada com a dose. As concentrações de equilíbrio da claritromicina e da 14-hidroxiclaritromicina observadas após administração das doses usuais de claritromicina a pacientes adultos infectados pelo HIV20 foram semelhantes àquelas observadas em indivíduos normais. Entretanto, com as doses mais elevadas que podem ser requeridas para tratar infecções5 por micobactérias, as concentrações de claritromicina foram muito superiores àquelas observadas com as doses usuais.
As meias-vidas de eliminação pareceram ser aumentadas nestas doses elevadas, quando comparadas com aquelas observadas com as doses usuais em indivíduos normais. As concentrações maiores de claritromicina e as vidas médias de eliminação da substância observadas com essas doses são consistentes com a conhecida não linearidade da farmacocinética da claritromicina.
 
 •  Toxicologia
Toxicidade21 aguda: Claritromicina foi administrada por via intravenosa em camundongos, em dois estudos separados, e a DL50 encontrada foi de 184 mg/kg e 227 mg/kg. Estes valores são várias vezes maiores que a DL50 encontrada em ratos (64 mg base/kg) e são menores que os obtidos após administração em camundongos por outras vias. Os sinais22 de toxicidade21 em ambas espécies foram: diminuição da atividade, ataxia23, reflexo, tremores, dispnéia24 e convulsões. A autópsia25 e os exames histopatológicos realizados nos camundongos sobreviventes do estudo cuja DL50 encontrada foi de 184 mg/kg não mostraram alterações associadas à administração intravenosa da claritromicina. Entretanto, no outro estudo com camundongos e no estudo com ratos foram encontrados nos animais que tiveram morte aguda, alterações sugestivas de edema pulmonar26 juntamente com pequenas áreas de descoloração vermelha-escura difusa dos lóbulos do pulmão13. Embora similares, os efeitos produzidos foram mais tóxicos em ratos do que em camundongos. O modo exato de toxicidade21 não foi determinado. Embora os sinais22 de toxicidade21 aguda tenham sugerido efeitos sobre o sistema nervoso central11, as necrópsias revelaram alterações pulmonares em alguns camundongos e ratos. A toxicidade21 intravenosa aguda (DL50 em mg/kg) em camundongos, dos metabólitos27 M1 (desmetil), M4 (descladinosil) e M5 (isohidroxi) foi de 200, 256 e 337 mg/kg respectivamente e incluíram inibição do movimento, stress respiratório e convulsões clônicas.
Aparentemente, a toxicidade21 destes metabólitos27 são comparáveis em qualidade e intensidade. As soluções intravenosas de claritromicina foram avaliadas para irritação na veia periférica da orelha28 de coelhos. Esse estudo demonstrou que administração de dose única em altas concentrações (7,5 mg a 30 mg/mL) apresentou irritação discreta.
Toxicidade21 subaguda29: os estudos tiveram a duração de um mês, empregando-se doses de 15, 50 e 160 mg/kg/dia em ratos e 5, 15 e 40 mg/kg/dia em macacos. As doses mais elevadas testadas na determinação da dose em ratos (entre 20 e 640 mg/kg/dia) e em macacos (entre 5 e 80 mg/kg/dia), se mostraram tóxicas para o fígado12, sistema biliar e rins30, o que foi coerente com os encontrados em órgãos alvos em estudos com administração oral de claritromicina. A ocorrência de irritação venosa grave nos estudos com duração de um mês, com as doses de 160 mg/kg/dia e 40 mg/kg/dia em ratos e macacos, respectivamente, impediram o estudo de doses elevadas para demonstrar a toxicidade21 nos órgãos alvo. A dose sem efeitos em ratos e macacos determinada durante os estudos subagudos de um mês foram 50 e 15 mg/kg/dia, respectivamente, devido a irritação venosa com as doses mais elevadas.
Embriotoxicidade: Estudos em ratos mostraram que, apesar da significativa toxicidade21 materna, manifestada por irritação venosa e diminuição do consumo de alimentos e do ganho de peso, não foi evidenciada embriotoxicidade, embrioletalidade ou teratogenicidade em nenhuma das seguintes doses testadas: 15, 50 e 160 mg/kg/dia de claritromicina por via intravenosa. Em coelhos, as doses sem efeito para toxicidade21 materna e fetal foram de 10 e 30 mg/kg/dia, respectivamente. Em macacos, doses de aproximadamente 2,5 a 5 vezes a dose usual pretendida para uso em humanos (500 mg 2 vezes ao dia) não produziu nenhum efeito lesivo nos conceptos; doses 10 vezes maiores do que a dose terapêutica31 para humanos produziram perda embrionária devida a toxicidade21 materna da substância em doses muito elevadas.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Cristalino: 1. Lente gelatinosa, elástica e convergente que focaliza a luz que entra no olho, formando imagens na retina. A distância focal do cristalino é modificada pelo movimento dos músculos ciliares, permitindo ajustar a visão para objetos próximos ou distantes. Isso se chama de acomodação do olho à distância do objeto. 2. Diz-se do grupo de cristais cujos eixos cristalográficos são iguais nas suas relações angulares gerais constantes 3. Diz-se de rocha constituída quase que totalmente por cristais ou fragmentos de cristais 4. Diz-se do que permite que passem os raios de luz e em consequência que se veja através dele; transparente. 5. Límpido, claro como o cristal.
2 Farmacologia: Ramo da medicina que estuda as propriedades químicas dos medicamentos e suas respectivas classificações.
3 Cepas: Cepa ou estirpe é um termo da biologia e da genética que se refere a um grupo de descendentes com um ancestral comum que compartilham semelhanças morfológicas e/ou fisiológicas.
4 Lactose: Tipo de glicídio que possui ligação glicosídica. É o açúcar encontrado no leite e seus derivados. A lactose é formada por dois carboidratos menores, chamados monossacarídeos, a glicose e a galactose, sendo, portanto, um dissacarídeo.
5 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
6 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
7 Cepa: Cepa ou estirpe é um termo da biologia e da genética que se refere a um grupo de descendentes com um ancestral comum que compartilham semelhanças morfológicas e/ou fisiológicas.
8 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
9 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
10 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
11 Sistema Nervoso Central: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
12 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
13 Pulmão: Cada um dos órgãos pareados que ocupam a cavidade torácica que tem como função a oxigenação do sangue.
14 Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
15 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
16 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
17 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
18 Índice de filtração glomerular: Medida da habilidade dos rins de filtrar e remover excretas do organismo.
19 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.
20 HIV: Abreviatura em inglês do vírus da imunodeficiência humana. É o agente causador da AIDS.
21 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
22 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
23 Ataxia: Reflete uma condição de falta de coordenação dos movimentos musculares voluntários podendo afetar a força muscular e o equilíbrio de uma pessoa. É normalmente associada a uma degeneração ou bloqueio de áreas específicas do cérebro e cerebelo. É um sintoma, não uma doença específica ou um diagnóstico.
24 Dispnéia: Falta de ar ou dificuldade para respirar caracterizada por respiração rápida e curta, geralmente está associada a alguma doença cardíaca ou pulmonar.
25 Autópsia: 1. Em medicina legal, necropsia ou autópsia é o exame minucioso de um cadáver, realizado por especialista qualificado, para determinar o momento e a causa da morte. 2. Exame, inspeção de si próprio. No sentido figurado, é uma análise minuciosa; crítica severa.
26 Edema pulmonar: Acúmulo anormal de líquidos nos pulmões. Pode levar a dificuldades nas trocas gasosas e dificuldade respiratória.
27 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
28 Orelha: Sistema auditivo e de equilíbrio do corpo. Consiste em três partes
29 Subaguda: Levemente aguda ou que apresenta sintomas pouco intensos, mas que só se atenuam muito lentamente (diz-se de afecção ou doença).
30 Rins: Órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
31 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.

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