- O ramipril: o pró-fármaco¹ ramipril é submetido a extenso metabolismo² hepático de primeira passagem, que é essencial para a formação de seu único metabólito³ ativo, ramiprilato (por hidrólise, que ocorre principalmente no fígado⁴). Em adição a esta ativação em ramiprilato, o ramipril é glicuronizado e transformado em ramipril dicetopiperazina (éster). O ramiprilato é glicuronizado, bem como transformado em ramiprilato dicetopiperazina (ácido).
O resultado desta metabolização do pró-fármaco¹ é a biodisponibilidade de aproximadamente 20% da dose administrada oralmente de ramipril.
A biodisponibilidade do ramipriato, após administração oral de 2,5 e 5 mg de ramipril, é aproximadamente 45%, quando comparado com sua disponibilidade após administração intravenosa das mesmas doses.
Após a administração oral de 10 mg de ramipril marcado radioativamente, aproximadamente 40% da radioatividade total é excretada nas fezes e aproximadamente 60% na urina⁵. Após administração intravenosa de ramipril, aproximadamente 50 a 60% das doses foram detectadas na urina⁵ (como ramipril e seus metabólitos⁶); aproximadamente 50% foram aparentemente eliminados por vias não-renais. Após administração intravenosa do ramiprilato, aproximadamente 70% da substância e de seus metabólitos⁶ foram encontrados na urina⁵, indicando uma eliminação de ramiprilato de aproximadamente 30% por via não renal⁷. Após a administração oral de 5 mg de ramipril em pacientes com drenagem⁸ dos ductos biliares⁹, aproximadamente a mesma quantidade de ramipril e seus metabólitos⁶ foi excretada pela urina⁵ e pela bile¹⁰ durante as primeiras 24 horas.
Aproximadamente 80 a 90% dos metabólitos⁶ encontrados na urina⁵ e na bile¹⁰ foram identificados como ramiprilato ou metabólitos⁶ do ramiprilato. Ramipril glicuronídeo e ramipril dicetopiperazina representaram aproximadamente 10 a 20% da quantidade total, enquanto que a quantidade ramipril não metabolizada foi de aproximadamente 2%.
Estudos realizados em animais durante a fase de amamentação¹¹ demonstraram que o ramipril passa para o leite materno.
O ramipril é rapidamente absorvido após a administração oral. Como determinado por meio da recuperação da radioatividade na urina⁵, que representa apenas uma das vias de eliminação, a absorção de ramipril é de pelo menos 50%. A administração de ramipril concomitantemente a alimentos não apresenta efeito relevante sobre a absorção.
As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 hora após a administração oral. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 1 hora. As concentrações plasmáticas máximas de ramiprilato são atingidas em 2 a 4 horas após a administração oral de ramipril.
O declínio das concentrações plasmáticas do ramiprilato é de modo polifásico. A meia-vida da distribuição inicial e da fase de eliminação é de aproximadamente 3 horas. É seguida por uma fase intermediária (meia-vida de aproximadamente 15 horas) e por uma fase terminal com concentrações plasmáticas de ramiprilato muito baixas e com meia-vida de aproximadamente 4 a 5 dias.
A fase terminal está relacionada à dissociação lenta do ramiprilato da sua ligação estrita, mas saturável à ECA. Apesar da longa fase terminal, a dose única diária maior ou igual a 2,5 mg de ramipril promove concentrações plasmáticas de ramiprilato no estado de equilíbrio após aproximadamente 4 dias. A meia-vida "efetiva" que é relevante para a determinação da dose, é de 13 a 17 horas sob administração de doses múltiplas.
Após administração intravenosa, o volume de distribuição sistêmica de ramipril é de aproximadamente 90 L e o volume de distribuição sistêmica relativa do ramiprilato é de aproximadamente 500 L. Em estudos in vitro, o ramiprilato demonstrou constantes inibitórias gerais de 7 pmol/L e meia-vida de dissociação da ECA de 10,7 horas, que indicam alta potência.
As taxas de ligação à proteína do ramipril e do ramiprilato são de aproximadamente 73% e 56%, respectivamente.
Em voluntários sadios, com idade entre 65 e 76 anos, os parâmetros farmacocinéticos do ramipril e do ramiprilato são semelhantes aos de voluntários sadios jovens.
A excreção renal⁷ do ramiprilato é reduzida em pacientes com alterações da função renal⁷ e o clearance renal⁷ do ramiprilato é proporcionalmente relacionado ao clearance da creatinina¹². Isso resulta na elevação das concentrações plasmáticas de ramiprilato, que diminuem de maneira mais lenta do que em pessoas com função renal⁷ normal.
A alteração da função hepática¹³ retarda a ativação de ramipril em ramiprilato quando são administradas doses elevadas (10 mg) de ramipril, resultando na elevação dos níveis plasmáticos de ramipril e na diminuição da eliminação de ramiprilato.
Assim como em pessoas saudáveis e pacientes com hipertensão¹⁴, também não foi observado acúmulo relevante de ramipril e ramiprilato após administração oral de 5 mg de ramipril, uma vez ao dia, durante 2 semanas, em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva¹⁵.
- A hidroclorotiazida: aproximadamente 70% da hidroclorotiazida é absorvida após administração oral, apresentando biodisponibilidade de aproximadamente 70%.
A concentração máxima de 70 ng/mL foi alcançada de 1,5 a 4 horas após administração oral de 12,5 mg de hidroclorotiazida; a concentração máxima de 142 ng/mL é alcançada de 2 a 5 horas após a administração oral de 25 mg de hidroclorotiazida e a concentração máxima de 260 ng/mL é atingida de 2 a 4 horas após a administração oral de 50 mg de hidroclorotiazida. Aproximadamente 40% da hidroclorotiazida são ligadas às proteínas¹⁶ plasmáticas.
A hidroclorotiazida é quase que totalmente excretada (mais de 95%) pela via renal⁷ na forma inalterada. Após administração de dose oral única, 50 a 70% são excretados dentro de 24 horas. É possível detectar na urina⁵ quantidades da substância em menos de 60 minutos após sua administração.
A meia-vida de eliminação é de 5 a 6 horas. No caso de insuficiência renal¹⁷, a excreção é reduzida e a meia-vida prolongada. O clearance renal⁷ da hidroclorotiazida é intimamente correlacionado ao clearance de creatinina¹². Em pacientes com taxa de filtração glomerular menor do que 10 mL/min apenas 10% da dose administrada foi encontrada na urina⁵. Estudos mais recentes indicam que parte do fármaco¹ é excretada por via não renal⁷ (bile¹⁰). A hidroclorotiazida passa em pequenas quantidades para o leite materno.
Não foram observadas alterações relevantes na farmacocinética da hidroclorotiazida na cirrose¹⁸ hepática¹³.
Não há estudos disponíveis de farmacocinética em pacientes com insuficiência cardíaca¹⁹.
- A combinação ramipril + hidroclorotiazida: quando ramipril e hidroclorotiazida são administrados conjuntamente, não há influência na biodisponibilidade dos componentes isoladamente.
Pode-se considerar como bioequivalentes a combinação de doses fixas de comprimidos de 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida e a combinação livre de cápsulas de 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida.