FARMACOCINÉTICA ECATOR H

Atualizado em 28/05/2016
- O ramipril: o pró-fármaco1 ramipril é submetido a extenso metabolismo2 hepático de primeira passagem, que é essencial para a formação de seu único metabólito3 ativo, ramiprilato (por hidrólise, que ocorre principalmente no fígado4). Em adição a esta ativação em ramiprilato, o ramipril é glicuronizado e transformado em ramipril dicetopiperazina (éster). O ramiprilato é glicuronizado, bem como transformado em ramiprilato dicetopiperazina (ácido).
O resultado desta metabolização do pró-fármaco1 é a biodisponibilidade de aproximadamente 20% da dose administrada oralmente de ramipril.
A biodisponibilidade do ramipriato, após administração oral de 2,5 e 5 mg de ramipril, é aproximadamente 45%, quando comparado com sua disponibilidade após administração intravenosa das mesmas doses.
Após a administração oral de 10 mg de ramipril marcado radioativamente, aproximadamente 40% da radioatividade total é excretada nas fezes e aproximadamente 60% na urina5. Após administração intravenosa de ramipril, aproximadamente 50 a 60% das doses foram detectadas na urina5 (como ramipril e seus metabólitos6); aproximadamente 50% foram aparentemente eliminados por vias não-renais. Após administração intravenosa do ramiprilato, aproximadamente 70% da substância e de seus metabólitos6 foram encontrados na urina5, indicando uma eliminação de ramiprilato de aproximadamente 30% por via não renal7. Após a administração oral de 5 mg de ramipril em pacientes com drenagem8 dos ductos biliares9, aproximadamente a mesma quantidade de ramipril e seus metabólitos6 foi excretada pela urina5 e pela bile10 durante as primeiras 24 horas.
Aproximadamente 80 a 90% dos metabólitos6 encontrados na urina5 e na bile10 foram identificados como ramiprilato ou metabólitos6 do ramiprilato. Ramipril glicuronídeo e ramipril dicetopiperazina representaram aproximadamente 10 a 20% da quantidade total, enquanto que a quantidade ramipril não metabolizada foi de aproximadamente 2%.
Estudos realizados em animais durante a fase de amamentação11 demonstraram que o ramipril passa para o leite materno.
O ramipril é rapidamente absorvido após a administração oral. Como determinado por meio da recuperação da radioatividade na urina5, que representa apenas uma das vias de eliminação, a absorção de ramipril é de pelo menos 50%. A administração de ramipril concomitantemente a alimentos não apresenta efeito relevante sobre a absorção.
As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 hora após a administração oral. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 1 hora. As concentrações plasmáticas máximas de ramiprilato são atingidas em 2 a 4 horas após a administração oral de ramipril.
O declínio das concentrações plasmáticas do ramiprilato é de modo polifásico. A meia-vida da distribuição inicial e da fase de eliminação é de aproximadamente 3 horas. É seguida por uma fase intermediária (meia-vida de aproximadamente 15 horas) e por uma fase terminal com concentrações plasmáticas de ramiprilato muito baixas e com meia-vida de aproximadamente 4 a 5 dias.
A fase terminal está relacionada à dissociação lenta do ramiprilato da sua ligação estrita, mas saturável à ECA. Apesar da longa fase terminal, a dose única diária maior ou igual a 2,5 mg de ramipril promove concentrações plasmáticas de ramiprilato no estado de equilíbrio após aproximadamente 4 dias. A meia-vida "efetiva" que é relevante para a determinação da dose, é de 13 a 17 horas sob administração de doses múltiplas.
Após administração intravenosa, o volume de distribuição sistêmica de ramipril é de aproximadamente 90 L e o volume de distribuição sistêmica relativa do ramiprilato é de aproximadamente 500 L. Em estudos in vitro, o ramiprilato demonstrou constantes inibitórias gerais de 7 pmol/L e meia-vida de dissociação da ECA de 10,7 horas, que indicam alta potência.
As taxas de ligação à proteína do ramipril e do ramiprilato são de aproximadamente 73% e 56%, respectivamente.
Em voluntários sadios, com idade entre 65 e 76 anos, os parâmetros farmacocinéticos do ramipril e do ramiprilato são semelhantes aos de voluntários sadios jovens.
A excreção renal7 do ramiprilato é reduzida em pacientes com alterações da função renal7 e o clearance renal7 do ramiprilato é proporcionalmente relacionado ao clearance da creatinina12. Isso resulta na elevação das concentrações plasmáticas de ramiprilato, que diminuem de maneira mais lenta do que em pessoas com função renal7 normal.
A alteração da função hepática13 retarda a ativação de ramipril em ramiprilato quando são administradas doses elevadas (10 mg) de ramipril, resultando na elevação dos níveis plasmáticos de ramipril e na diminuição da eliminação de ramiprilato.
Assim como em pessoas saudáveis e pacientes com hipertensão14, também não foi observado acúmulo relevante de ramipril e ramiprilato após administração oral de 5 mg de ramipril, uma vez ao dia, durante 2 semanas, em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva15.
- A hidroclorotiazida: aproximadamente 70% da hidroclorotiazida é absorvida após administração oral, apresentando biodisponibilidade de aproximadamente 70%.
A concentração máxima de 70 ng/mL foi alcançada de 1,5 a 4 horas após administração oral de 12,5 mg de hidroclorotiazida; a concentração máxima de 142 ng/mL é alcançada de 2 a 5 horas após a administração oral de 25 mg de hidroclorotiazida e a concentração máxima de 260 ng/mL é atingida de 2 a 4 horas após a administração oral de 50 mg de hidroclorotiazida. Aproximadamente 40% da hidroclorotiazida são ligadas às proteínas16 plasmáticas.
A hidroclorotiazida é quase que totalmente excretada (mais de 95%) pela via renal7 na forma inalterada. Após administração de dose oral única, 50 a 70% são excretados dentro de 24 horas. É possível detectar na urina5 quantidades da substância em menos de 60 minutos após sua administração.
A meia-vida de eliminação é de 5 a 6 horas. No caso de insuficiência renal17, a excreção é reduzida e a meia-vida prolongada. O clearance renal7 da hidroclorotiazida é intimamente correlacionado ao clearance de creatinina12. Em pacientes com taxa de filtração glomerular menor do que 10 mL/min apenas 10% da dose administrada foi encontrada na urina5. Estudos mais recentes indicam que parte do fármaco1 é excretada por via não renal7 (bile10). A hidroclorotiazida passa em pequenas quantidades para o leite materno.
Não foram observadas alterações relevantes na farmacocinética da hidroclorotiazida na cirrose18 hepática13.
Não há estudos disponíveis de farmacocinética em pacientes com insuficiência cardíaca19.
- A combinação ramipril + hidroclorotiazida: quando ramipril e hidroclorotiazida são administrados conjuntamente, não há influência na biodisponibilidade dos componentes isoladamente.
Pode-se considerar como bioequivalentes a combinação de doses fixas de comprimidos de 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida e a combinação livre de cápsulas de 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida.
Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
2 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
3 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
4 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
5 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
6 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
7 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
8 Drenagem: Saída ou retirada de material líquido (sangue, pus, soro), de forma espontânea ou através de um tubo colocado no interior da cavidade afetada (dreno).
9 Ductos Biliares: Canais que coletam e transportam a secreção biliar dos CANALÍCULOS BILIARES (o menor ramo do TRATO BILIAR no FÍGADO), através dos pequenos ductos biliares, ductos biliares (externos ao fígado) e para a VESÍCULA BILIAR (para armazenamento).
10 Bile: Agente emulsificador produzido no FÍGADO e secretado para dentro do DUODENO. Sua composição é formada por s ÁCIDOS E SAIS BILIARES, COLESTEROL e ELETRÓLITOS. A bile auxilia a DIGESTÃO das gorduras no duodeno.
11 Amamentação: Ato da nutriz dar o peito e o lactente mamá-lo diretamente. É um fenômeno psico-sócio-cultural. Dar de mamar a; criar ao peito; aleitar; lactar... A amamentação é uma forma de aleitamento, mas há outras formas.
12 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
13 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
14 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
15 Insuficiência Cardíaca Congestiva: É uma incapacidade do coração para efetuar as suas funções de forma adequada como conseqüência de enfermidades do próprio coração ou de outros órgãos. O músculo cardíaco vai diminuindo sua força para bombear o sangue para todo o organismo.
16 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
17 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
18 Cirrose: Substituição do tecido normal de um órgão (freqüentemente do fígado) por um tecido cicatricial fibroso. Deve-se a uma agressão persistente, infecciosa, tóxica ou metabólica, que produz perda progressiva das células funcionalmente ativas. Leva progressivamente à perda funcional do órgão.
19 Insuficiência Cardíaca: É uma condição na qual a quantidade de sangue bombeada pelo coração a cada minuto (débito cardíaco) é insuficiente para suprir as demandas normais de oxigênio e de nutrientes do organismo. Refere-se à diminuição da capacidade do coração suportar a carga de trabalho.

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