DADOS DE SEGURANÇA NÃO CLÍNICOS ECATOR H

Atualizado em 28/05/2016
Toxicidade1 aguda: - O ramipril: como o ramipril apresenta DL50 maior que 10.000 mg/kg de peso corpóreo em camundongos e ratos e acima de 1.000 mg/kg de peso corpóreo em cães de raça beagle, considera-se que a administração oral de ramipril seja isenta de toxicidade1 aguda.
- A hidroclorotiazida: em estudos de toxicidade1 aguda em camundongos, a DL50(após administração oral) é maior que 10.000 mg/kg de peso corpóreo e 884 mg/kg de peso corpóreo após administração intravenosa.
Em ratos, a DL50 aguda após administração intravenosa foi de 461 mg/kg de peso corpóreo e em cães foi de aproximadamente 1.000 mg/kg de peso corpóreo. Cães toleram doses > 2.000 mg/kg de peso corpóreo após administração oral sem demonstrarem qualquer sinal2 de toxicidade1.
- A combinação ramipril + hidroclorotiazida: a DL50 oral em ratos e camundongos é maior que 10.000 mg/kg de peso corpóreo, ou seja, a combinação de ramipril + hidroclorotiazida (1:5) é totalmente isenta de toxicidade1 aguda. Isto é consistente com os resultados do teste de toxicidade1 aguda com cada substância isoladamente.
Toxicidade1 crônica:
- O ramipril: estudos envolvendo administração crônica foram conduzidos em ratos, cães e macacos. Em ratos, as doses diárias da ordem de 40 mg/kg de peso corpóreo resultaram em alteração nos eletrólitos3 plasmáticos e em anemia4. Em doses diárias >3,2 mg/kg de peso corpóreo houve algumas evidências de alteração na morfologia renal5 (atrofia6 do túbulo distal7). Entretanto, esses efeitos podem ser explicados em termos farmacodinâmicos e são característicos da classe da substância. Doses diárias de 2 mg/kg de peso corpóreo foram toleradas por ratos sem que houvesse ocorrência de efeitos tóxicos. A atrofia6 tubular é encontrada em ratos, porém não em cães e macacos.
Foi observado um alargamento pronunciado do aparelho justaglomerular como expressão da atividade farmacodinâmica do ramipril (um sinal2 de aumento da produção de renina como reação à redução da formação de angiotensina II) em cães e macacos, especialmente quando foram administradas doses diárias >250 mg/kg de peso corpóreo. Também foram encontradas indicações de alteração dos eletrólitos3 plasmáticos e alterações do perfil sanguíneo em cães e macacos. Cães e macacos toleraram doses diárias de 2,5 mg/kg de peso corpóreo e 8 mg/kg de peso corpóreo, respectivamente sem que fossem observados efeitos tóxicos.
- A hidroclorotiazida: foram realizados estudos de toxicidade1 oral subcrônica (subaguda8) em ratos com doses diárias de 500, 1000 e 2000 mg/kg de peso corpóreo (5 dias por semana durante um período de 3 semanas) que não produziram sinais9 de efeito tóxico da substância: tais fatalidades ocorridas foram atribuídas a pneumonias.
Em estudos conduzidos em cães que receberam doses diárias de 250, 500 e 1000 mg/kg de peso corpóreo durante um período de 8 semanas, nenhum evento sério foi observado, com exceção da alteração no balanço eletrolítico. Estudos de toxicidade1 crônica que foram conduzidos em ratos recebendo doses orais de até 2.000 mg/kg de peso corpóreo, durante 5 dias/semana, durante um período de 26 semanas não revelaram sinais9 de efeito tóxico da substância e nenhuma alteração foi notada que possa ser atribuída à substância durante a investigação pós-morte.
Durante um período de 26 semanas, cães receberam diariamente doses de 125, 250 e 500 mg/kg de peso corpóreo (entretanto, no grupo de 500 mg a medicação foi interrompida após a 7ª semana, por 11 semanas). Houve uma pequena redução do potássio plasmático. Além disso, durante o curso da investigação macroscópica, pequenas quantidades de precipitados amarelo-cristalinos foram encontradas nas bexigas de 2 dos 12 cães. As investigações histomorfológicas não revelaram nenhum distúrbio que possa ser atribuído à substância.
- A combinação ramipril + hidroclorotiazida: com exceção das alterações no balanço eletrolítico, os estudos conduzidos em ratos e macacos não produziram nenhum achado notável.
Toxicidade1 reprodutiva:
- O ramipril: estudos de toxicidade1 reprodutiva foram conduzidos em ratos, coelhos e macacos e não evidenciaram nenhuma propriedade teratogênica10.
A fertilidade não foi alterada tanto nas fêmeas quanto nos machos.
A administração de doses de ramipril > 50 mg/kg de peso corpóreo em ratas durante o período fetal e o período de amamentação11 produziu danos renais irreversíveis (dilatação da pélvis renal5) na prole.
Quando inibidores da ECA foram administrados a mulheres durante o 2º e 3º trimestres de gravidez12, foram observados efeitos tóxicos nos fetos e nos recémnascidos, incluindo - às vezes em conjunto com oligoidrâmnios (provavelmente como resultado de alteração da função renal5 fetal) - deformidades craniofaciais, hipoplasias pulmonares, contraturas nos membros fetais, hipotensão13, anúria14, insuficiência renal15 irreversível e reversível, assim como óbito16. Também foram relatados em humanos partos prematuros, crescimento intrauterino retardado e persistência do ducto de Botallo. Entretanto, não é conhecido se estes fenômenos são consequências da exposição aos inibidores da ECA.
- A hidroclorotiazida: em estudos conduzidos em animais, a hidroclorotiazida atravessou a placenta. Estudos conduzidos em camundongos, ratos e coelhos não produziram indicação de efeito teratogênico17.
Houve um estudo no quais 7.500 gestantes utilizaram hidroclorotiazida. Destas, 107 medicaram-se com hidroclorotiazida no 1º trimestre de gestação.
Tem-se a suspeita de desenvolvimento de trombopenia neonatal após administração de hidroclorotiazida na segunda metade da gestação.
Existe a possibilidade da alteração no balanço eletrolítico em gestantes afetar o feto18.
- A combinação ramipril + hidroclorotiazida: em estudos de embriotoxicidade, esta combinação foi administrada durante a fase crítica da organogênese: em ratas, com doses diárias de 1, 10, 150, 600 ou 2400 mg/kg de peso corpóreo e com coelhas, com doses diárias de 0,96; 2,40; ou 6,00 mg/kg de peso corpóreo.
A hidroclorotiazida foi estudada de maneira similar, isoladamente em doses diárias de 125, 500 ou 2.000 mg/kg de peso corpóreo em ratas, e em doses diárias de 2 mg/kg de peso corpóreo em coelhas; estas doses correspondem às proporções de hidroclorotiazida contidas na combinação de altas doses.
Em estudos conduzidos em ratas com cria, a combinação foi administrada nas doses de 1 mg/kg e 10 mg/kg de peso corpóreo sem complicações. Doses >150 mg/kg de peso corpóreo mostraram efeitos tóxicos nestas ratas e resultaram em redução da alimentação e desenvolvimento de peso. Os pesos do coração19 e do fígado20 foram reduzidos. Sintomas21 clínicos de toxicidade1 e óbitos ocorreram com administração de doses de 2400 mg/kg de peso corpóreo.
Nas doses >150 mg/kg de peso corpóreo, houve aumento da excreção urinária e após 2400 mg/kg de peso corpóreo os pesos dos rins22 foram discretamente aumentados. Esses efeitos são atribuídos à ação farmacodinâmica da hidroclorotiazida.
O desenvolvimento do embrião não é afetado pela dose de 1 mg/kg de peso corpóreo. Doses >10 mg/kg de peso corpóreo resultaram em discreto retardo do desenvolvimento do feto18, o que se manifesta em ossificação esquelética atrasada e em doses >150 mg/kg de peso corpóreo, em reduzido peso e altura. A placenta também teve seu peso reduzido.
Investigações morfológicas conduzidas em fetos revelaram aumento das ocorrências de dilatação da pélvis renal5 e do ureter23, bem como aumento da ondulação e da espessura das costelas24 em doses >150 mg/kg de peso corpóreo e em doses >600 mg/kg de peso corpóreo, redução da curvatura da escápula25 e dos ossos dos membros. Estes estudos com hidroclorotiazida isoladamente confirmam que o aumento do retardo do desenvolvimento fetal é devido à ação do diurético26.
As outras conclusões apontam uma ação conjunta dos dois componentes na combinação.
A administração da combinação em coelhas em doses de 0,96 mg/kg de peso corpóreo resultou em leve redução da ingestão de alimentação e estagnação do peso corpóreo. Entretanto, não houve efeito adverso no desenvolvimento intrauterino da prole.
Após administrações de doses de 2,40 e 6,00 mg/kg de peso corpóreo, as coelhas com cria reduziram sua ingestão de alimentos e água e perderam peso corpóreo; além disso, óbitos e abortos espontâneos ocorreram com esta dosagem e os fetos vivos mostraram discreto retardo do crescimento no nascimento. Não foi detectado nenhum sinal2 de anomalias externas ou de anomalias afetando órgãos internos e o esqueleto27 dos fetos que pudessem ser atribuídos à administração combinada.
Quando a hidroclorotiazida foi administrada isoladamente em doses diária de 2 mg/kg de peso corpóreo, foi tolerada pelas coelhas e pelos seus fetos.
Os dois estudos em ratas e coelhas revelaram que a combinação é de algum modo mais tóxico do que os componentes isolados, porém nenhum estudo revelou sinais9 de efeito teratogênico17 da combinação ou da hidroclorotiazida.
Estudos foram conduzidos em ratas para determinar a toxicidade1 peri e pós-natal da combinação; doses orais diárias de 10 e 60 mg/kg de peso corpóreo foram administradas durante o último terço da gestação e durante as 3 semanas de lactação28. Nas doses de 10 mg/kg de peso corpóreo, a droga não apresentou efeito adverso na condição geral das ratas, no curso da gestação ou do parto e também não resultou em distúrbio nos desenvolvimentos intrauterino e pós-natal da prole.
Após administração de 60 mg/kg de peso corpóreo, as ratas reduziram discretamente sua ingestão de alimento e seus filhotes mostraram discreta redução de peso no nascimento e durante a primeira semana de vida em diante.
No período subsequente, o desenvolvimento pós-natal dos filhotes não apresentou fatos notáveis e a incidência29 de dilatação da pélvis renal5 não apresentou aumento (como foi observado após administração de altas doses de ramipril).
Estudos de possível alteração da fertilidade e na capacidade reprodutiva não foram conduzidos com a combinação, pois nenhum efeito tóxico é esperado com base nos resultados dos componentes isoladamente.
Toxicidade1 imunológica
- O ramipril: estudos toxicológicos demonstraram que o ramipril não possui nenhum efeito imunotóxico.
Mutagenicidade:
- O ramipril: testes extensivos de mutagenicidade, utilizando vários sistemas de testes, demonstraram que o ramipril não apresenta nenhuma propriedade mutagênica ou genotóxica.
- A hidroclorotiazida: há evidências limitadas da genotoxicidade da hidroclorotiazida in vitro. Pode-se deduzir a partir dos dados in vivo que a substância não é mutagênica.
- A combinação ramipril + hidroclorotiazida: não foram realizados estudos de mutagenicidade com esta combinação, pois os resultados dos testes com cada componente isoladamente não demonstraram evidência de qualquer tipo de risco.
Carcinogenicidade:
- O ramipril: estudos prolongados em ratos e camundongos não demonstraram nenhuma indicação de efeito carcinogênico.
Em ratos, túbulos renais com células30 oxifílicas e túbulos com hiperplasia31 celular oxifílica foram considerados como uma resposta às alterações funcionais e morfológicas e não como uma resposta neoplásica32 ou pré-neoplásica32.
- A hidroclorotiazida: um estudo de carcinogenicidade com hidroclorotiazida em camundongos produziu uma evidência equivocada da atividade carcinogênica em animais machos quando da administração de altas doses (na forma de uma incidência29 aumentada da neoplasia33 hepatocelular). Não houve evidências de carcinogenicidade em camundongos fêmeas. Um estudo com hidroclorotiazida, em ratos e ratas, também não apresentou evidência de carcinogenicidade potencial.
Resumindo-se todos estes pontos, pode-se assumir que a hidroclorotiazida não apresenta potencial neoplásico34.
- A combinação ramipril + hidroclorotiazida: estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos com esta combinação, uma vez que os resultados dos testes com cada componente isoladamente não demonstrou nenhuma evidência de tal risco.
Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
2 Sinal: 1. É uma alteração percebida ou medida por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida. 2. Som ou gesto que indica algo, indício. 3. Dinheiro que se dá para garantir um contrato.
3 Eletrólitos: Em eletricidade, é um condutor elétrico de natureza líquida ou sólida, no qual cargas são transportadas por meio de íons. Em química, é uma substância que dissolvida em água se torna condutora de corrente elétrica.
4 Anemia: Condição na qual o número de células vermelhas do sangue está abaixo do considerado normal para a idade, resultando em menor oxigenação para as células do organismo.
5 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
6 Atrofia: 1. Em biologia, é a falta de desenvolvimento de corpo, órgão, tecido ou membro. 2. Em patologia, é a diminuição de peso e volume de órgão, tecido ou membro por nutrição insuficiente das células ou imobilização. 3. No sentido figurado, é uma debilitação ou perda de alguma faculdade mental ou de um dos sentidos, por exemplo, da memória em idosos.
7 Distal: 1. Que se localiza longe do centro, do ponto de origem ou do ponto de união. 2. Espacialmente distante; remoto. 3. Em anatomia geral, é o mais afastado do tronco (diz-se de membro) ou do ponto de origem (diz-se de vasos ou nervos). Ou também o que é voltado para a direção oposta à cabeça. 4. Em odontologia, é o mais distante do ponto médio do arco dental.
8 Subaguda: Levemente aguda ou que apresenta sintomas pouco intensos, mas que só se atenuam muito lentamente (diz-se de afecção ou doença).
9 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
10 Teratogênica: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.
11 Amamentação: Ato da nutriz dar o peito e o lactente mamá-lo diretamente. É um fenômeno psico-sócio-cultural. Dar de mamar a; criar ao peito; aleitar; lactar... A amamentação é uma forma de aleitamento, mas há outras formas.
12 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
13 Hipotensão: Pressão sanguínea baixa ou queda repentina na pressão sanguínea. A hipotensão pode ocorrer quando uma pessoa muda rapidamente de uma posição sentada ou deitada para a posição de pé, causando vertigem ou desmaio.
14 Anúria: Clinicamente, a anúria é o débito urinário menor de 400 ml/24 horas.
15 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
16 Óbito: Morte de pessoa; passamento, falecimento.
17 Teratogênico: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.
18 Feto: Filhote por nascer de um mamífero vivíparo no período pós-embrionário, depois que as principais estruturas foram delineadas. Em humanos, do filhote por nascer vai do final da oitava semana após a CONCEPÇÃO até o NASCIMENTO, diferente do EMBRIÃO DE MAMÍFERO prematuro.
19 Coração: Órgão muscular, oco, que mantém a circulação sangüínea.
20 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
21 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
22 Rins: Órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
23 Ureter: Estrutura tubular que transporta a urina dos rins até a bexiga.
24 Costelas:
25 Escápula:
26 Diurético: Grupo de fármacos que atuam no rim, aumentando o volume e o grau de diluição da urina. Eles depletam os níveis de água e cloreto de sódio sangüíneos. São usados no tratamento da hipertensão arterial, insuficiência renal, insuficiência cardiaca ou cirrose do fígado. Há dois tipos de diuréticos, os que atuam diretamente nos túbulos renais, modificando a sua atividade secretora e absorvente; e aqueles que modificam o conteúdo do filtrado glomerular, dificultando indiretamente a reabsorção da água e sal.
27 Esqueleto:
28 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
29 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
30 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
31 Hiperplasia: Aumento do número de células de um tecido. Pode ser conseqüência de um estímulo hormonal fisiológico ou não, anomalias genéticas no tecido de origem, etc.
32 Neoplásica: Que apresenta neoplasia, ou seja, que apresenta processo patológico que resulta no desenvolvimento de neoplasma ou tumor. Um neoplasma é uma neoformação de crescimento anormal, incontrolado e progressivo de tecido, mediante proliferação celular.
33 Neoplasia: Termo que denomina um conjunto de doenças caracterizadas pelo crescimento anormal e em certas situações pela invasão de órgãos à distância (metástases). As neoplasias mais frequentes são as de mama, cólon, pele e pulmões.
34 Neoplásico: Que apresenta neoplasia, ou seja, que apresenta processo patológico que resulta no desenvolvimento de neoplasma ou tumor. Um neoplasma é uma neoformação de crescimento anormal, incontrolado e progressivo de tecido, mediante proliferação celular.

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