FARMACOCINÉTICA TEGRETOL E TEGRETOL CR

Atualizado em 24/05/2016

Absorção
A carbamazepina administrada na forma de comprimidos é absorvida quase completamente, porém, de maneira relativamente lenta. Os comprimidos convencionais apresentam um pico plasmático médio da substância inalterada em 12 horas após uma dose oral única. Com a suspensão, as concentrações médias dos picos plasmáticos são alcançadas em 2 horas. Em relação à quantidade de substância ativa absorvida, não há diferenças clinicamente relevantes entre as formas farmacêuticas orais. Após uma dose única por via oral de 400 mg de carbamazepina (comprimidos), o pico médio de concentração do fármaco1 inalterado no plasma2 é de aproximadamente 4,5 mcg/mL.
Ao se administrar os comprimidos CR Divitabs, unitária e repetidamente, estes apresentam picos de concentração da substância ativa 25% mais baixos no plasma2 do que os comprimidos convencionais, sendo que estes picos são atingidos em 24 horas. Os comprimidos CR Divitabs promovem redução do índice de flutuação estatisticamente significativa, mas não uma redução significativa na Cmín no steady-state (estado de equilíbrio). A flutuação das concentrações plasmáticas com um regime posológico de duas administrações diárias é baixa. A biodisponibilidade para os comprimidos de TEGRETOL CR Divitabs é cerca de 15% mais baixa do que a de outras formas farmacêuticas orais.
A ingestão de alimentos não tem influência significativa na taxa e na extensão da absorção, em relação à forma farmacêutica de TEGRETOL.
As concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) da carbamazepina são atingidas em cerca de uma a duas semanas, dependendo da auto-indução individual pela carbamazepina e pela heteroindução por outros fármacos indutores enzimáticos, bem como do pré-tratamento, da posologia e da duração do tratamento.

Distribuição:
A carbamazepina está ligada às proteínas3 séricas em 70 a 80%. A concentração de substância inalterada no líquido cerebroespinhal e na saliva, reflete a parte da ligação não-protéica no plasma2 (20-30%).
As concentrações encontradas no leite materno, foram equivalentes a 25 a 60% dos níveis plasmáticos correspondentes. A carbamazepina atravessa a barreira placentária. Assumindo a completa absorção da carbamazepina, o volume aparente de distribuição varia de 0,8 a 1,9 L/kg.

Eliminação:
A meia-vida média de eliminação da carbamazepina inalterada é de aproximadamente 36 horas após uma dose oral única, sendo que após a administração oral repetida, a média é de 16 a 24 horas (sistema de auto-indução da monoxigenase hepática4), dependendo da duração do tratamento. Em pacientes que recebem tratamento concomitante com outros fármacos indutores de enzimas hepáticas5 (por ex.: fenitoína, fenobarbital), a meia-vida média encontrada é de 9 a 10 horas.

A meia-vida média de eliminação do metabólito6 10,11-epóxido no plasma2 é cerca de 6 horas após dose única oral do próprio epóxido.

Após a administração de uma dose oral única de 400 mg de carbamazepina, 72% são excretadas na urina7 e 28% nas fezes. Na urina7, cerca de 2% da dose são recuperadas como substância inalterada e cerca de 1% como metabólito6 10,11-epóxido, farmacológicamente ativo. A carbamazepina é metabolizada no fígado8, onde a biotransformação via epóxido é a mais importante, tendo o derivado 10,11-trans-diol e seu glicuronido como principais metabólitos9. O citocromo P450 3A4 foi identificado como a principal isoforma responsável pela formação de carbamazepina-10,11-epóxido a partir da carbamazepina. O 9-hidroxi-metil-10-carbamoil acridan é um metabólito6 secundário relacionado a esta via. Após uma dose oral única de carbamazepina, cerca de 30% aparecem na urina7 como produto final da via epóxido.
Outras vias de biotransformação importantes para a carbamazepina levam a vários compostos monohidroxilados, bem como ao N-glicuronido da carbamazepina.

Características individuais:
As concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) da carbamazepina, consideradas como intervalo terapêutico, variam consideravelmente de indivíduo para indivíduo: para a maioria dos pacientes, relatou-se um intervalo entre 4 e 12 µg/mL correspondente a 17 a 50 µmol/L. As concentrações de carbamazepina-10,11-epóxido, metabólito6 farmacológicamente ativo, foram cerca de 30% dos níveis de carbamazepina.
Em função de maior eliminação da carbamazepina, as crianças podem requerer doses mais altas deste fármaco1 (em mg/kg) do que os adultos.
Não há indicação de alteração da farmacocinética da carbamazepina em pacientes idosos quando comparados com adultos jovens.
Não há dados disponíveis sobre a farmacocinética da carbamazepina em pacientes com distúrbio de função hepática4 ou renal10.

Dados de segurança pré-clínicos
Em ratos tratados com carbamazepina por 2 anos, observou-se um aumento na incidência11 de tumores de fígado8. O significado destes achados relativos ao uso de carbamazepina em humanos é, até o presente, desconhecido. Os resultados dos estudos de mutagenicidade em bactérias e mamíferos foram negativos.
Em animais (camundongos, ratos e coelhos), a administração oral de carbamazepina durante a organogênese, levou a um aumento da mortalidade12 do embrião em doses diárias que causaram toxicidade13 na mãe (acima de 200 mg/kg de peso corporal por dia, isto é, 10 a 20 vezes a posologia humana usual). Em ratos, também houve evidência de abortamento14 na dose diária de 300 mg/kg de peso corporal. Fetos de ratos próximos do nascimento, mostraram retardamento no crescimento, novamente em doses tóxicas para a mãe. Não houve evidência de potencial teratogênico15 nas 3 espécies de animais testados, mas em um estudo que utilizou camundongos, a carbamazepina (40 a 240 mg/kg de peso corporal por dia, via oral) causou anomalias (principalmente a dilatação dos ventrículos cerebrais) em 4,7% dos fetos expostos, quando comparados com 1,3% do grupo-controle.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
2 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
3 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
4 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
5 Enzimas hepáticas: São duas categorias principais de enzimas hepáticas. A primeira inclui as enzimas transaminasas alaninoaminotransferase (ALT ou TGP) e a aspartato aminotransferase (AST ou TOG). Estas são enzimas indicadoras do dano às células hepáticas. A segunda categoria inclui certas enzimas hepáticas como a fosfatase alcalina (FA) e a gamaglutamiltranspeptidase (GGT) as quais indicam obstrução do sistema biliar, quer seja no fígado ou nos canais maiores da bile que se encontram fora deste órgão.
6 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
7 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
8 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
9 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
10 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
11 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
12 Mortalidade: A taxa de mortalidade ou coeficiente de mortalidade é um dado demográfico do número de óbitos, geralmente para cada mil habitantes em uma dada região, em um determinado período de tempo.
13 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
14 Abortamento: Interrupção precoce da gravidez, espontânea ou induzida, seguida pela expulsão do produto gestacional pelo canal vaginal (Aborto). Pode ser precedido por perdas sangüíneas através da vagina.
15 Teratogênico: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.

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