FARMACOCINÉTICA TEGRETOL E TEGRETOL CR

Absorção
A carbamazepina administrada na forma de comprimidos é absorvida quase completamente, porém, de maneira relativamente lenta. Os comprimidos convencionais apresentam um pico plasmático médio da substância inalterada em 12 horas após uma dose oral única. Com a suspensão, as concentrações médias dos picos plasmáticos são alcançadas em 2 horas. Em relação à quantidade de substância ativa absorvida, não há diferenças clinicamente relevantes entre as formas farmacêuticas orais. Após uma dose única por via oral de 400 mg de carbamazepina (comprimidos), o pico médio de concentração do fármaco¹ inalterado no plasma² é de aproximadamente 4,5 mcg/mL.
Ao se administrar os comprimidos CR Divitabs, unitária e repetidamente, estes apresentam picos de concentração da substância ativa 25% mais baixos no plasma² do que os comprimidos convencionais, sendo que estes picos são atingidos em 24 horas. Os comprimidos CR Divitabs promovem redução do índice de flutuação estatisticamente significativa, mas não uma redução significativa na Cmín no steady-state (estado de equilíbrio). A flutuação das concentrações plasmáticas com um regime posológico de duas administrações diárias é baixa. A biodisponibilidade para os comprimidos de TEGRETOL CR Divitabs é cerca de 15% mais baixa do que a de outras formas farmacêuticas orais.
A ingestão de alimentos não tem influência significativa na taxa e na extensão da absorção, em relação à forma farmacêutica de TEGRETOL.
As concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) da carbamazepina são atingidas em cerca de uma a duas semanas, dependendo da auto-indução individual pela carbamazepina e pela heteroindução por outros fármacos indutores enzimáticos, bem como do pré-tratamento, da posologia e da duração do tratamento.

Distribuição:
A carbamazepina está ligada às proteínas³ séricas em 70 a 80%. A concentração de substância inalterada no líquido cerebroespinhal e na saliva, reflete a parte da ligação não-protéica no plasma² (20-30%).
As concentrações encontradas no leite materno, foram equivalentes a 25 a 60% dos níveis plasmáticos correspondentes. A carbamazepina atravessa a barreira placentária. Assumindo a completa absorção da carbamazepina, o volume aparente de distribuição varia de 0,8 a 1,9 L/kg.

Eliminação:
A meia-vida média de eliminação da carbamazepina inalterada é de aproximadamente 36 horas após uma dose oral única, sendo que após a administração oral repetida, a média é de 16 a 24 horas (sistema de auto-indução da monoxigenase hepática⁴), dependendo da duração do tratamento. Em pacientes que recebem tratamento concomitante com outros fármacos indutores de enzimas hepáticas⁵ (por ex.: fenitoína, fenobarbital), a meia-vida média encontrada é de 9 a 10 horas.

A meia-vida média de eliminação do metabólito⁶ 10,11-epóxido no plasma² é cerca de 6 horas após dose única oral do próprio epóxido.

Após a administração de uma dose oral única de 400 mg de carbamazepina, 72% são excretadas na urina⁷ e 28% nas fezes. Na urina⁷, cerca de 2% da dose são recuperadas como substância inalterada e cerca de 1% como metabólito⁶ 10,11-epóxido, farmacológicamente ativo. A carbamazepina é metabolizada no fígado⁸, onde a biotransformação via epóxido é a mais importante, tendo o derivado 10,11-trans-diol e seu glicuronido como principais metabólitos⁹. O citocromo P450 3A4 foi identificado como a principal isoforma responsável pela formação de carbamazepina-10,11-epóxido a partir da carbamazepina. O 9-hidroxi-metil-10-carbamoil acridan é um metabólito⁶ secundário relacionado a esta via. Após uma dose oral única de carbamazepina, cerca de 30% aparecem na urina⁷ como produto final da via epóxido.
Outras vias de biotransformação importantes para a carbamazepina levam a vários compostos monohidroxilados, bem como ao N-glicuronido da carbamazepina.

Características individuais:
As concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) da carbamazepina, consideradas como intervalo terapêutico, variam consideravelmente de indivíduo para indivíduo: para a maioria dos pacientes, relatou-se um intervalo entre 4 e 12 µg/mL correspondente a 17 a 50 µmol/L. As concentrações de carbamazepina-10,11-epóxido, metabólito⁶ farmacológicamente ativo, foram cerca de 30% dos níveis de carbamazepina.
Em função de maior eliminação da carbamazepina, as crianças podem requerer doses mais altas deste fármaco¹ (em mg/kg) do que os adultos.
Não há indicação de alteração da farmacocinética da carbamazepina em pacientes idosos quando comparados com adultos jovens.
Não há dados disponíveis sobre a farmacocinética da carbamazepina em pacientes com distúrbio de função hepática⁴ ou renal¹⁰.

Dados de segurança pré-clínicos
Em ratos tratados com carbamazepina por 2 anos, observou-se um aumento na incidência¹¹ de tumores de fígado⁸. O significado destes achados relativos ao uso de carbamazepina em humanos é, até o presente, desconhecido. Os resultados dos estudos de mutagenicidade em bactérias e mamíferos foram negativos.
Em animais (camundongos, ratos e coelhos), a administração oral de carbamazepina durante a organogênese, levou a um aumento da mortalidade¹² do embrião em doses diárias que causaram toxicidade¹³ na mãe (acima de 200 mg/kg de peso corporal por dia, isto é, 10 a 20 vezes a posologia humana usual). Em ratos, também houve evidência de abortamento¹⁴ na dose diária de 300 mg/kg de peso corporal. Fetos de ratos próximos do nascimento, mostraram retardamento no crescimento, novamente em doses tóxicas para a mãe. Não houve evidência de potencial teratogênico¹⁵ nas 3 espécies de animais testados, mas em um estudo que utilizou camundongos, a carbamazepina (40 a 240 mg/kg de peso corporal por dia, via oral) causou anomalias (principalmente a dilatação dos ventrículos cerebrais) em 4,7% dos fetos expostos, quando comparados com 1,3% do grupo-controle.