ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES TEGRETOL E TEGRETOL CR

Agranulocitose¹ e anemia² aplástica foram associadas ao uso de TEGRETOL; entretanto, em função da incidência³ muito baixa destas doenças, estimativas de risco significativas para TEGRETOL são difíceis de se obter. O risco total em populações não tratadas em geral foi estimado em 4,7 pessoas por milhão por ano para agranulocitose¹ e 2,0 pessoas por milhão por ano para anemia² aplástica.

A diminuição transitória ou persistente de leucócitos⁴ ou plaquetas⁵ ocorre, de ocasional a frequente em associação com o uso de TEGRETOL; contudo, na maioria dos casos estes efeitos mostram-se transitórios e são indícios improváveis de um princípio de anemia² aplástica ou agranulocitose¹. Todavia, deverá ser obtido o valor basal da contagem de células sanguíneas⁶ no pré-tratamento, incluindo plaquetas⁵ e possivelmente reticulócitos e ferro sérico, também periodicamente.

Se durante o tratamento forem observadas reduções ou baixas definitivas na contagem de plaquetas⁵ ou de leucócitos⁴, o quadro clínico do paciente e a contagem completa das células sanguíneas⁶ devem ser rigorosamente monitorizados. TEGRETOL deverá ser descontinuado se ocorrer alguma evidência significativa de depressão medular.

Se surgirem sinais⁷ e sintomas⁸ sugestivos de reações graves da pele⁹, como por exemplo síndrome de Stevens-Johnson¹⁰ e síndrome de Lyell¹¹, TEGRETOL deverá ser retirado imediatamente.

TEGRETOL deverá ser administrado somente sob supervisão médica.

TEGRETOL deve ser utilizado com cautela em pacientes com crises mistas que incluam crises de ausência típica ou atípica. Em todas essas condições, TEGRETOL pode exacerbar as crises. Em casos de exacerbação das crises, TEGRETOL deve ser descontinuado.O estado basal e as avaliações periódicas da função hepática¹², particularmente em pacientes com história de doença hepática¹² e em pacientes idosos, devem ser monitorados durante o tratamento com TEGRETOL. O medicamento deve ser descontinuado imediatamente em caso de agravamento de disfunção hepática¹² ou em doenças hepáticas¹³ ativas.
Os pacientes devem estar cientes dos sinais⁷ e sintomas⁸ tóxicos precoces de um problema hematológico potencial, assim como dos sintomas⁸ de reações dermatológicas ou hepáticas¹³. Se ocorrerem reações tais como febre¹⁴, dor de garganta¹⁵, erupção¹⁶, úlceras¹⁷ na boca¹⁸, equimose¹⁹, púrpura²⁰ petequial ou hemorragica²¹, o paciente deve consultar seu médico imediatamente.

TEGRETOL deve ser prescrito somente após avaliação crítica do risco-benefício e sob monitorização rigorosa para pacientes²² com história de distúrbio cardíaco, hepático ou renal²³, reações adversas hematológicas a outros fármacos ou períodos interrompidos de terapia com TEGRETOL.

Recomenda-se exame de urina²⁴ completo, periódico e basal e determinação de valores de BUN (nitrogênio uréico sanguíneo).

Reações leves de pele⁹, como por exemplo exantema²⁵ maculopapular²⁶ ou macular isolado, são na maioria das vezes transitórias, não perigosas e geralmente desaparecem dentro de poucos dias ou semanas, durante o tratamento contínuo ou após uma diminuição da dose. Entretanto, o paciente deve ser mantido sob cuidadosa supervisão.

TEGRETOL mostrou leve atividade anticolinérgica; portanto, pacientes com aumento da pressão intra-ocular devem ser rigorosamente observados durante a terapia.

Deve-se considerar a possibilidade de ativação de uma psicose²⁷ latente, e, em pacientes idosos, de confusão ou agitação.

Foram relatados casos isolados de distúrbio na fertilidade masculina e/ou espermatogênese anormal; porém a relação causal não foi estabelecida.
Foi relatado sangramento de escape em mulheres que usavam TEGRETOL concomitantemente com anticoncepcionais orais. A ação esperada dos anticoncepcionais orais pode ser adversamente afetada por TEGRETOL, comprometendo a confiabilidade do método; portanto, mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a utilizar métodos contraceptivos alternativos enquanto estiverem sendo tratadas com TEGRETOL.
Apesar da correlação entre a posologia e os níveis plasmáticos de carbamazepina e entre níveis plasmáticos e a eficácia clínica ou tolerabilidade ser muito tênue, a monitorização dos níveis plasmáticos pode ser útil nas seguintes condições: aumento significativo da frequência de crises/verificação da aderência do paciente; durante a gravidez²⁸; no tratamento de crianças ou adolescentes; na suspeita de distúrbio de absorção; na suspeita de toxicidade²⁹, quando mais de um medicamento estiver sendo utilizado (veja "Interações medicamentosas").
A interrupção abrupta do tratamento com TEGRETOL pode provocar crises. Se o tratamento de um paciente epilético tiver que ser interrompido abruptamente, a substituição por uma nova substância antiepiléptica deverá ser feita sob proteção de um medicamento adequado (por ex.: diazepam i.v. ou retal ou fenitoína i.v.).
Foram relatados poucos casos de crises neonatais e/ou de depressão respiratória associada com o uso materno de TEGRETOL e outras drogas anticonvulsivantes usadas concomitantemente. Alguns casos de vômito³⁰ neonatal, diarréia³¹ e/ou perda de apetite também foram relatados em associação com o uso materno de TEGRETOL. Essas reações podem representar síndrome³² de abstinência neonatal.

• Gravidez²⁸ e lactação³³

Mulheres grávidas com epilepsia³⁴ devem ser tratadas com cuidado especial. Em mulheres em idade fértil, TEGRETOL deve, sempre que possível, ser prescrito em monoterapia, pois a incidência³ de anormalidades congênitas³⁵ em filhos de mulheres tratadas com associações de fármacos antiepilépticos é maior do que naqueles cujas mães receberam fármacos isoladamente em monoterapia.
Deve-se administrar doses mínimas eficazes e recomenda-se a monitorização dos níveis plasmáticos.
Se ocorrer gravidez²⁸ durante o tratamento com TEGRETOL, ou se a necessidade de se iniciar o tratamento com TEGRETOL aparecer durante a gravidez²⁸, o benefício potencial do medicamento deverá ser cuidadosamente avaliado contra os possíveis riscos, particularmente nos três primeiros meses de gravidez²⁸.
É sabido que filhos de mães epilépticas são mais propensos a distúrbios de desenvolvimento, inclusive malformações³⁶. Foi relatada a possibilidade da carbamazepina, como todos os principais fármacos antiepilépticos, aumentar este risco, embora faltem evidências conclusivas a partir de estudos controlados com carbamazepina em monoterapia. Entretanto, existem raros relatos de distúrbios do desenvolvimento e malformações³⁶, inclusive espinha bifida³⁷, associadas ao uso de TEGRETOL. As pacientes devem ser informadas sobre a possibilidade de um aumento de risco de malformação³⁸ e deve-se fazer triagem pré-natal.
A deficiência de ácido fólico geralmente ocorre durante a gravidez²⁸ e os fármacos antiepilépticos agravam esta deficiência que pode contribuir para aumentar a incidência³ de anomalias congênitas³⁵ em filhos de mulheres epilépticas em tratamento. Logo, tem-se recomendado a suplementação³⁹ de ácido fólico antes e durante a gravidez²⁸.
Também se recomenda a administração de vitamina⁴⁰ K1 à mãe durante as últimas semanas de gravidez²⁸, assim como ao recém-nascido, para a prevenção de distúrbios hemorrágicos⁴¹.
A carbamazepina passa ao leite materno (cerca de 25 a 60% da concentração plasmática). O benefício da amamentação⁴² deve ser avaliado contra a remota possibilidade de ocorrerem efeitos adversos no lactente⁴³. Mães em terapia com TEGRETOL podem amamentar, mas a criança deve ser observada em relação a possíveis reações adversas (por ex., sonolência excessiva e reação alérgica⁴⁴ cutânea⁴⁵).

• Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

A habilidade de reação do paciente pode estar prejudicada por vertigem⁴⁶ e sonolência causadas por TEGRETOL, especialmente no início do tratamento ou quando em ajuste de dose. Os pacientes devem, portanto, ter cuidado ao dirigir veículos e/ou operar máquinas.
Interações medicamentosas e outras formas de interação
O citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) é a principal enzima⁴⁷ catalisadora de formação de carbamazepina-10,11-epóxido. A co-administração de inibidores de CYP 3A4 pode resultar em aumento de concentrações plasmáticas, o que pode induzir reações adversas. A administração de indutores de CYP 3A4 pode aumentar a proporção do metabolismo⁴⁸ de TEGRETOL, causando diminuição no nível sérico de carbamazepina e uma potentes diminuição do efeito terapêutico.

Agentes que podem aumentar o nível plasmático de TEGRETOL:
Verapamil, diltiazem, dextropropoxifeno, viloxazina, fluoxetina, fluvoxamina, possivelmente cimetidina, acetazolamida, danazol, possivelmente desipramina, nicotinamida (em adultos, somente em dose elevada), nefazodona, antibióticos macrolídeo (p. ex.: eritromicina, troleandromicina, josamicina e claritromicina), azóis (p. ex., itraconazol, cetoconazol e fluconazol), terfenadina e loratadina. Uma vez que níveis plasmáticos elevados de carbamazepina podem resultar em reações adversas (por ex., vertigem⁴⁶, sonolência, ataxia⁴⁹ e diplopia⁵⁰), a posologia de TEGRETOL deverá ser ajustada adequadamente e/ou os níveis plasmáticos monitorizados.

Agentes que podem diminuir o nível plasmático de TEGRETOL
Fenobarbitona, fenitoína, primidona, progabida ou teofilina, metosuximida, fensuximida, rifampicina, cisplatina ou doxorrubicina e, apesar de os dados serem parcialmente contraditórios, possivelmente também por clonazepam, ácido valpróico ou valpromida. Por outro lado, observou-se que o ácido valpróico, a valpromida e a primidona aumentam o nível plasmático do metabólito⁵¹ farmacologicamente ativo carbamazepina-10,11-epóxido. A dose de TEGRETOL pode, consequentemente, ter que ser ajustada.
A co-adminsitração de felbamato deve diminuir a concentração sérica da carbamazepina associada com aumento na concentração de carbamazepina-epóxido e diminuindo a concentração de felbamato sérico.
Observou-se que a isotretinoína altera a biodisponibilidade e/ou o clearance (depuração) da carbamazepina e da carbamazepina-10,11-epóxido, sendo que, ao se administrar os dois fármacos concomitantemente, os níveis plasmáticos da carbamazepina devem ser monitorizados.

Efeito de TEGRETOL nos níveis plasmátidos de agentes concomitantes
A carbamazepina pode diminuir o nível plasmático ou até mesmo abolir a atividade de certos fármacos. A posologia dos seguintes fármacos pode sofrer ajuste conforme a exigência clínica: clobazam, clonazepam, etosuximida, primidona, ácido valpróico, alprazolam, corticosteróides (por ex.: prednisolona e dexametasona), ciclosporina, digoxina, doxiciclina, felodipina, haloperidol, imipramina, metadona, anticoncepcionais orais (métodos anticoncepcionais alternativos devem ser considerados), teofilina e anticoagulantes⁵² orais (varfarina, femprocoumona e dicumarol), felbamato, lamotrigina, zonisamida, tiagabina, topiramato, antidepressivos tricíclicos (por ex.: imipramina, amitriptilina, nortriptilina e clomipramina) e clozapina.
Os níveis plasmáticos da fenitoína foram aumentados e reduzidos pela carbamazepina e os níveis plasmáticos da mefenitoína foram aumentados em casos raros.

Combinações a se considerar
A co-administração de carbamazepina e paracetamol pode reduzir a biodisponibilidade de paracetamol/acetaminofeno.
Observou-se que o uso concomitante de carbamazepina e isoniazida aumenta a hepatotoxicidade⁵³ induzida pela isoniazida.

O uso combinado de carbamazepina e lítio ou metoclopramida de um lado e carbamazepina e neurolépticos⁵⁴ (haloperidol e tioridazina) de outro, pode causar aumento de reações adversas neurológicas (com a combinação posterior mesmo em presençã de "níveis plasmáticos terapéuticos").

A administração concomitante de TEGRETOL e de alguns diuréticos⁵⁵ (hidroclorotiazida e furosemida) pode causar hiponatremia⁵⁶ sintomática⁵⁷.

A carbamazepina pode antagonizar os efeitos dos relaxantes musculares não despolarizantes (por ex., pancurônio); sua posologia pode necessitar de aumento e os pacientes devem ser monitorizados rigorosamente para recuperação mais rápida do que o esperado do bloqueio neuromuscular.

TEGRETOL, como outros fármacos psicoativos, pode reduzir a tolerância ao álcool; portanto, é aconselhável que o paciente abstenha-se de álcool.