INDICAÇÕES PACLITAXEL

Carcinoma¹ de Ovário¹
  - Terapia de primeira linha em combinação com um composto de platina para o tratamento do carcinoma¹ avançado de ovário².

  - Terapia de segunda linha para o tratamento do carcinoma¹ avançado de ovário².

Câncer³ de Mama²

  - Tratamento adjuvante do câncer³ de mama⁴ linfonodo⁵ positivo, administrado em sequência a uma terapia padrão combinada.

  - Tratamento de primeira linha após recidiva⁶ da doença dentro de 6 meses de terapia adjuvante. A terapia anterior deve incluir uma antraciclina, a menos que clinicamente contraindicada.

  - Terapia de primeira linha em câncer³ avançado ou metastático de mama⁴, em combinação com trastuzumabe, em pacientes com super expressão do HER-2 em níveis de 2+ e 3+ como determinado por imuno-histoquímica.

  - Terapia de segunda linha após falha da quimioterapia⁷ combinada para doença metastática⁸. A terapia anterior deve incluir uma antraciclina, a menos que clinicamente contraindicada.

Câncer³ de Não-pequenas Células⁹ do Pulmão³

  - Tratamento de primeira linha em combinação com um composto de platina ou como agente único para o tratamento do câncer³ de não-pequenas células⁹ do pulmão¹⁰ em pacientes que não são candidatos a cirurgia e/ou radioterapia¹¹ com potencial de cura.

Sarcoma¹² de Kapósi

  - Tratamento de segunda linha no sarcoma¹² de Kapósi relacionado à AIDS4.

  1 CID C56 – Neoplasia¹³ maligna do ovário².

  2 CID C50 – Neoplasia¹³ maligna da mama⁴.

  3 CID C34 – Neoplasia¹³ maligna dos brônquios¹⁴ e dos pulmões¹⁵.

  4 CID B21.0 – Doença pelo HIV¹⁶ resultando em sarcoma¹² de Kapósi.

- 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Carcinoma¹ de ovário²

  - Terapia de primeira linha: A segurança e eficácia do paclitaxel acompanhado por cisplatina em pacientes com carcinoma¹ de ovário² avançado e sem quimioterapia⁷ prévia foram avaliadas em 2 estudos FASE III multicêntricos, randomizados e controlados. Em um estudo do INTERGRUPO conduzido pela Organização Europeia de Pesquisa e Tratamento de Câncer³ que envolvem o Grupo Escandinavo NOCOVA, o Instituto Nacional de Câncer³ do Canadá e o Grupo Escocês, 680 pacientes com estágio da doença IIB–C, III, ou IV (ressecção ampla ótima ou não ótima) receberam infusão de paclitaxel 175 mg/m² em um período de 3 horas seguida por cisplatina 75 mg/m² (Tc) ou ciclofosfamida 750 mg/m² seguidos por cisplatina 75 mg/m² (Cc) por uma mediana de seis ciclos.

Embora o protocolo permitisse uma terapia adicional, somente 15% dos pacientes receberam ambas as drogas por nove ou mais ciclos. Em um estudo conduzido pelo Grupo de Oncologia Ginecológica (GOG), 410 pacientes com Estágio III ou IV da doença (> 1 cm de doença residual após laparotomia¹⁷ para estadiamento ou metástase¹⁸ à distância) receberam infusão de paclitaxel 135 mg/m² num período de 24 horas seguido por cisplatina 75 mg/m² ou, senão ciclofosfamida 750 mg/m² seguido por cisplatina 75 mg/m² por 6 ciclos.

Em ambos os estudos, pacientes tratados com paclitaxel em combinação com cisplatina tiveram uma taxa de resposta significativamente maior, um tempo maior para progressão e um tempo de sobrevida¹⁹ maior, comparado com a terapia padrão.

Estas diferenças também foram significativas para o subgrupo de pacientes no estudo do Intergrupo com doença não otimamente ressecada, embora o estudo não tenha sido totalmente capacitado para análise de subgrupo (Tabelas 1 e 2).

a - Dose de paclitaxel em mg/m²/duração da infusão em horas; Doses de ciclofosfamida e cisplatina em mg/m²

b - Pacientes apenas com doenças mensuráveis

c - Não estratificado para o Estudo do Intergrupo, Estratificado para Estudo GOG-111.

HR – Do inglês Hazard Ratio

a - Dose de paclitaxel em mg/m²/duração da infusão em horas; Doses de ciclofosfamida e cisplatina em mg/m²

b - Pacientes apenas com doenças mensuráveis

c - Não estratificado

O perfil de eventos adversos para os pacientes que receberam paclitaxel, em combinação com cisplatina nestes estudos, foi qualitativamente consistente com o que foi observado na análise dos dados dos 812 pacientes tratados unicamente com paclitaxel em 10 estudos clínicos.

  - Terapia de segunda linha: Dados de cinco estudos clínicos fase I e II (189 pacientes), um estudo de FASE III multicêntrico, randomizado²⁰ (407 pacientes), assim como a análise dos dados de mais de 300 pacientes envolvidos em um programa de tratamento de um centro de referência foram usados para sustentar o uso de paclitaxel nos pacientes que tiveram falha inicial ou subsequente da quimioterapia⁷ para carcinoma¹ de ovário² metastático. Dois dos estudos FASE II (92 pacientes) utilizaram uma dose inicial de 135 a 170 mg/m2 na maioria dos

pacientes (> 90%), que receberam infusão contínua num período de 24 horas. As taxas de resposta destes dois estudos foram 22% (lC de 95%: 11 a 37%) e 30% (lC de 95%: 18 a 46%) com um total de 6 respostas completas e 18 parciais em 92 pacientes. A duração mediana da resposta global nestes dois estudos medidos no primeiro dia do tratamento foi de 7,2 meses (faixa: 3,5-15,8 meses) e 7,5 meses (faixa: 5,3-17,4 meses), respectivamente. A sobrevida¹⁹ mediana foi de 8,1 meses (faixa: 0,2-36,7 meses) e 15,9 meses (faixa: 1,8-34,5+ meses).

O estudo de FASE III teve um desenho bi-fatorial e comparou a eficácia e segurança do paclitaxel, administrado em 2 diferentes doses (135 ou 175 mg/m2) e programações (3 ou 24 horas de infusão).

A taxa de resposta global para 407 pacientes foi 16,2% (95% lC: 12,8 a 20,2%), com 6 respostas completas e 60 respostas parciais. A duração da resposta medida no primeiro dia de tratamento foi de 8,3 meses (faixa: 3,2-21,6 meses). O tempo mediano da progressão foi de 3,7 meses (faixa: 0,1+- 25,1+ meses). A sobrevida¹⁹ mediana foi de 11,5 meses (faixa: 0,2-26,3+ meses). As taxas de resposta, a sobrevida¹⁹ mediana e o tempo mediano de progressão para os 4 braços estão na tabela a seguir.

Análises foram realizadas conforme planejado no desenho do estudo bi-fatorial descrito no protocolo, comparando as duas doses (135 ou 175 mg/m²), independentemente do esquema (3 ou 24 horas) e os dois esquemas independentemente da dose.

Os pacientes que receberam a dose de 175 mg/m² tiveram uma taxa de resposta similar aos que receberam a dose de 135 mg/m² 18% vs. 14% (p=0,28). Não foi detectada nenhuma diferença na taxa de resposta quando comparado o período de infusão de 3 horas com o período de 24 horas: 15% vs. 17% (p=0,50).

Pacientes que receberam a dose de 175 mg/m² de paclitaxel tiveram um maior tempo de progressão do que aqueles que receberam a dose de 135 mg/m² de paclitaxel: mediana de 4,2 contra 3,1 meses (p= 0,03). O tempo mediano de progressão para os pacientes que receberam infusão de 3 horas contra 24 horas foi de 4,0 meses contra 3,7 meses, respectivamente. A sobrevida¹⁹ mediana foi de 11,6 meses em pacientes que receberam dose de 175 mg/m² de paclitaxel e 11,0 meses em pacientes que receberam a dose de 135 mg/m² (p=0,92). A sobrevida¹⁹ mediana foi de 11,7 meses em pacientes que receberam infusão de paclitaxel em um período de 3 horas de infusão e 11,2 meses em pacientes que receberam infusão em um período de 24 horas (p=0,91). Estas análises estatísticas devem ser vistas com cautela devido às múltiplas comparações realizadas.

Paclitaxel permaneceu eficaz em pacientes que desenvolveram resistência à terapia com platina (definido como tumor²¹ progressivo ou reincidência²² do tumor²¹ dentro de 6 meses após conclusão de terapia com platina), com taxas de respostas de 14% na FASE III e 31% nas Fases I e II dos estudos clínicos.

O perfil dos eventos adversos neste estudo FASE III foi consistente com aquele observado na análise de dados dos 812 pacientes tratados em 10 estudos clínicos.

Os resultados deste estudo randomizado²³ suportam o uso de paclitaxel nas doses de 135 a 175 mg/m², administrados por infusão intravenosa num período de 3 horas.

Estas doses administradas por infusão num período de 24 horas demonstraram maior toxicidade²⁴. Entretanto, o estudo não tinha poder suficiente para determinar se uma determinada dose e esquema produziram eficácia superior.

Câncer³ de mama⁴