USO PEDIÁTRICO PACLITAXEL

).

Reação no local da injeção¹

Até o momento, se desconhece um tratamento específico para as reações devidas ao extravasamento. Dada a possibilidade de extravasamento, é aconselhável monitorar rigorosamente o local da infusão quanto a uma possível infiltração durante a administração da droga.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de paclitaxel em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Relataram-se casos de toxicidade² do sistema nervoso central³ (SNC⁴) (raramente associada à morte) em um estudo clínico em pacientes pediátricos nos quais se administrou paclitaxel por infusão intravenosa durante 3 horas com doses entre 350 mg/m² e 420 mg/m². A toxicidade² é provavelmente devida à alta dose de etanol, veículo constituinte do paclitaxel, administrado em um curto período de infusão.

O uso concomitante de anti-histamínicos pode intensificar este efeito.

Embora um efeito direto do paclitaxel não possa ser descartado, as altas doses utilizadas neste estudo (duas vezes acima da dose recomendada para adultos) devem ser consideradas na avaliação da segurança de paclitaxel para uso nesta população.

Uso Geriátrico

Dos 2228 pacientes que receberam paclitaxel em oito estudos clínicos que avaliaram sua segurança e eficácia no tratamento de câncer⁵ de ovário⁶ avançado, carcinoma⁷ de mama⁸ ou câncer⁵ de não pequenas células⁹ do pulmão¹⁰, e 1570 pacientes que foram randomizados para receber paclitaxel em um estudo de câncer⁵ adjuvante de mama⁸, 649 pacientes (17%) tinham 65 anos ou mais, incluindo 49 pacientes (1%) com 75 anos ou mais. Na maioria dos estudos, a mielossupressão grave foi mais frequente em pacientes idosos; em alguns estudos, neuropatia¹¹ grave foi mais comum. Em dois estudos clínicos em câncer⁵ de não-pequenas células⁹ de pulmão¹⁰, os pacientes idosos tratados com paclitaxel apresentaram uma maior incidência¹² de eventos cardiovasculares. A avaliação de eficácia pareceu similar em pacientes idosos e jovens; entretanto, a eficácia comparativa não pôde ser determinada com confiança devido ao pequeno número de pacientes idosos estudados. Em um estudo de tratamento de primeira linha de câncer⁵ de ovário⁶, pacientes idosos apresentaram menor sobrevida¹³ mediana que pacientes jovens, mas nenhum outro parâmetro de eficácia favoreceu o grupo jovem.

Insuficiência Hepática¹⁴

Pacientes com insuficiência hepática¹⁴ podem apresentar risco de toxicidade² aumentado, particularmente mielossupressão graus III-IV. O ajuste de dose é recomendado.

Os pacientes devem ser bem monitorados quanto ao desenvolvimento de mielossupressão profunda.

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade

O potencial carcinogênico do produto não foi estudado. Demonstrou-se que paclitaxel é clastogênico in vitro (aberrações cromossômicas em linfócitos humanos) e in vivo (teste de micronúcleo em camundongos). Paclitaxel não foi mutagênico no teste de AMES ou no teste de mutação genética¹⁵ CHO/HGPRT. Ocorreu redução da fertilidade e do número de implantações e fetos vivos em ratos que receberam paclitaxel. O produto mostrou-se embriotóxico e fetotóxico em coelhos que receberam a droga durante a organogênese.

Gravidez¹⁶

Paclitaxel poderá causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas.

O fármaco¹⁷ mostrou ser embriotóxico e fetotóxico em coelhos, além de diminuir a fertilidade em ratos. Não existem estudos em mulheres grávidas. Mulheres em idade reprodutiva devem evitar a gravidez¹⁶ durante a terapia com paclitaxel. Se paclitaxel for utilizado durante a gestação ou se a paciente ficar grávida enquanto em tratamento com a droga, a paciente deverá ser informada sobre o potencial de dano ao feto¹⁸.

Categoria de risco na gravidez¹⁶: D

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez¹⁶.

Lactação¹⁹

Não se sabe se o paclitaxel é excretado no leite humano. Recomenda-se descontinuar a amamentação²⁰ enquanto durar a terapia com paclitaxel.

- 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

cisplatina

Em estudos clínicos combinados, a mielossupressão foi mais acentuada e o clearance do paclitaxel foi reduzido em cerca de 33% quando se administrou paclitaxel após a cisplatina, comparativamente a paclitaxel administrado antes da cisplatina.

Substratos, Indutores, Inibidores do Citocromo P450 2C8 e 3A4

O metabolismo²¹ de paclitaxel é catalisado pelo citocromo P450, isoenzimas CYP2C8 e CYP3A4. Deve-se ter cuidado quando da administração de paclitaxel concomitantemente com conhecidos substratos, indutores (ex. rifampicina, carbamazepina, fenitoína, enfavirenz, nevirapina) ou inibidores (ex. eritromicina, fluxetina, genfibrozil) do citocromo P450, isoenzimas CYP2C8 e CYP3A4.

Doxorrubicina

Efeitos relacionados a administração sequencial, caracterizados por episódios mais acentuados de neutropenia²² e estomatite²³ foram observados com o uso combinado de paclitaxel e doxorrubicina quando se administrou paclitaxel antes da doxorrubicina e por períodos de infusão mais longos do que os recomendados. Os níveis plasmáticos de doxorrubicina (e de seu metabólito²⁴ ativo doxorrubicinol) podem aumentar quando paclitaxel e doxorrubicina são utilizados em combinação. Entretanto, dados de um estudo utilizando doxorrubicina in bolus²⁵ e infusão de paclitaxel por 3 horas não mostraram efeitos sequenciais nos padrões de toxicidade².

- 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Os frascos-ampola devem ser conservados em temperatura entre 2ºC – 8ºC (refrigerador). Proteger da luz.

O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses.

Congelamento nem refrigeração afetam negativamente o produto. Mediante refrigeração, os componentes presentes na formulação de paclitaxel podem precipitar, mas estes se redissolvem quando o produto atinge a temperatura ambiente, com pouca ou sem agitação. A qualidade do produto não é afetada nessas circunstâncias.

Se a solução permanecer turva ou se um precipitado insolúvel se formar, o frasco ampola deverá ser descartado.

Cuidados de armazenamento após diluição

A solução injetável de paclitaxel pode ser diluída com os seguintes diluentes:

  - Solução glicosada 5% em solução ringer

  - Soro²⁶ fisiológico²⁷ a 0,9%

  - Solução Injetável de glicose²⁸ a 5 %

  - Solução glicose²⁸ 5 % + soro²⁶ fisiológico²⁷ 0,9 %

Após diluição da solução de paclitaxel com os diluentes propostos, e se preparadas como recomendado, são estáveis por até 27 horas em temperatura ambiente (entre 15ºC – 30ºC).

As soluções diluídas não devem ser refrigeradas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Paclitaxel concentrado para injeção¹ é uma solução viscosa, límpida, incolor a levemente amarelada, e ausente de partículas visíveis a olho²⁹ nu.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Todos os pacientes devem ser pré-medicados antes da administração de paclitaxel para reduzir o risco da ocorrência de reações graves de hipersensibilidade.

Esta pré-medicação corresponde a 20 mg por via oral de dexametasona (ou equivalente), utilizados aproximadamente 12 e 6 horas antes da administração do paclitaxel; 50 mg de difenidramina (ou seu equivalente) por via intravenosa 30 a 60 minutos antes de paclitaxel e cimetidina (300 mg) ou ranitidina (50 mg) por via intravenosa 30 a 60 minutos antes de paclitaxel.

Paclitaxel não deve ser administrado a pacientes com tumores sólidos até que a contagem de neutrófilos³⁰ seja de, pelo menos, 1500 células⁹/mm³ e a de plaquetas³¹, 100.000 células⁹/mm³ (<1000 células⁹/mm3 para pacientes³² com Sarcoma³³ de Kapósi).

Pacientes que tiveram neutropenia²² grave (menor que 500 células⁹/mm³) ou neuropatia periférica³⁴ grave devem ser submetidos a doses reduzidas em 20% nos ciclos subsequentes. A incidência¹² de neurotoxicidade e a gravidade da neutropenia²² aumentam com a dose dentro de um regime.

Nota: Não se recomenda o contato do concentrado não-diluído com materiais ou dispositivos de PVC (cloreto de polivinila) usados no preparo das soluções para infusão. Para minimizar a exposição do paciente ao plastificante DEHP (di- (2-etilexil) ftalato), que pode se desprender das paredes das bolsas de infusão ou dos materiais de PVC utilizados, as soluções diluídas de paclitaxel devem ser, de preferência, mantidas em frascos (de vidro ou polipropileno) ou em bolsas plásticas (de polipropileno ou poliolefina) e administradas através de materiais de polietileno (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Preparação para Administração Intravenosa).

- POSOLOGIA