CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS PACLITAXEL

Mecanismo de ação
O paclitaxel é um novo agente antimicrotúbulo que promove a agregação dos microtúbulos a partir dos dímeros de tubulina. Ele estabiliza os microtúbulos prevenindo a despolimerização, resultando na inibição da dinâmica normal de reorganização da rede de microtúbulos essencial para as funções celulares. O paclitaxel também induz a formação anormal ou feixe de microtúbulos durante o ciclo celular e múltiplos ásteres de microtúbulos durante a mitose.

Farmacocinética humana

A farmacocinética do paclitaxel foi avaliada em uma série de doses, até 300 mg/m2, e esquemas de infusão, variando de 3 a 24 horas e demonstrou ser não linear e saturável com um aumento desproporcionalmente grande dos valores de concentração máxima (Cmáx) e área sob a curva (AUC¹) com o aumento da dose, acompanhado por uma diminuição aparente, relacionada à dose, do clearance corpóreo total.

Após a administração intravenosa, o paclitaxel mostra um declínio bifásico das concentrações plasmáticas. O declínio rápido inicial representa a distribuição para os compartimentos periféricos e a eliminação da droga. A última fase deve-se, em parte, a um efluxo relativamente lento do paclitaxel do compartimento periférico. Em pacientes tratados com doses de 135 e 175 mg/m2 administrados por infusões de 3 e 24 horas, a meia-vida final média variou de 13,1 a 52,7 horas e o clearance corpóreo total variou de 12,2 a 23,8 L/h/m². O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio variou de 198 a 688 L/m², indicando uma distribuição extravascular² extensa e/ou ligação do paclitaxel aos tecidos.

A variabilidade na exposição sistêmica do paclitaxel, avaliada pela AUC¹ (o-oo) para ciclos de tratamento sucessivos é mínima; não há evidências de acúmulo do paclitaxel quando administrado em múltiplos ciclos de tratamento.

Distribuição

Em média, 89% da droga encontra-se ligada às proteínas³ séricas; a presença de cimetidina, ranitidina, dexametasona ou difenidramina não altera a taxa de ligação proteica do paclitaxel.

Metabolismo⁴

Estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos e pedaços de tecidos demonstraram que o paclitaxel é metabolizado fundamentalmente ao 6α-hidroxipaclitaxel pelo citocromo P450 isoenzima CYP2C8; e a dois metabólitos⁵ menores, o 3-p-hidroxipaclitaxel e o 6α,3’-p-diidroxipaclitaxel pelo CYP3A4. In vitro, o metabolismo⁴ do paclitaxel a 6α-hidroxipaclitaxel foi inibido por vários agentes (vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). O efeito da disfunção renal⁶ sobre a disposição do paclitaxel não foi estudado.

Excreção

Após administração intravenosa de doses de 15 a 275 mg/m2 de paclitaxel por 1, 6 ou 24 horas de infusão, os valores médios de recuperação urinária cumulativa da droga inalterada variaram de 1,3% a 12,6% da dose. Isto indica um clearance não renal⁶ extenso de paclitaxel. Em 5 pacientes que receberam doses radio⁷ marcadas de 225 ou 250 mg/m2 de paclitaxel por infusão de 3 horas, 14% da radioatividade foi recuperada na urina⁸ e 71% foi excretada nas fezes em 120 horas. A recuperação total da radioatividade variou de 56% a 101% da dose. O paclitaxel representou uma média de 5% da radioatividade recuperada nas fezes, enquanto que os metabólitos⁵, principalmente o 6α-hidroxipaclitaxel, responderam pelo restante.

Insuficiência Hepática⁹

A disposição e toxicidade¹⁰ da infusão de 3 horas de paclitaxel foi avaliada em 35 pacientes com variados graus de função hepática¹¹. Pacientes com nível de bilirrubina¹² sérica anormal menor ou igual a 2 vezes o limite superior da normalidade (LSN) que receberam 175 mg/m2 de paclitaxel apresentaram exposição plasmática ao paclitaxel aumentada em relação aos pacientes com nível de bilirrubina¹² sérica normal, mas não com aumento aparente na frequência ou severidade da toxicidade¹⁰.

Em cinco pacientes com nível de bilirrubina¹² sérica total maior que 2 vezes LSN, houve uma incidência¹³ maior estatisticamente não significativa de mielossupressão grave, mesmo com dose reduzida (110 mg/m2), mas não foi observado aumento na exposição plasmática. (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Insuficiência Hepática⁹).