CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS PACLITAXEL

Atualizado em 25/05/2016

Mecanismo de ação
O paclitaxel é um novo agente antimicrotúbulo que promove a agregação dos microtúbulos a partir dos dímeros de tubulina. Ele estabiliza os microtúbulos prevenindo a despolimerização, resultando na inibição da dinâmica normal de reorganização da rede de microtúbulos essencial para as funções celulares. O paclitaxel também induz a formação anormal ou feixe de microtúbulos durante o ciclo celular e múltiplos ásteres de microtúbulos durante a mitose.


Farmacocinética humana

A farmacocinética do paclitaxel foi avaliada em uma série de doses, até 300 mg/m2, e esquemas de infusão, variando de 3 a 24 horas e demonstrou ser não linear e saturável com um aumento desproporcionalmente grande dos valores de concentração máxima (Cmáx) e área sob a curva (AUC) com o aumento da dose, acompanhado por uma diminuição aparente, relacionada à dose, do clearance corpóreo total.

Após a administração intravenosa, o paclitaxel mostra um declínio bifásico das concentrações plasmáticas. O declínio rápido inicial representa a distribuição para os compartimentos periféricos e a eliminação da droga. A última fase deve-se, em parte, a um efluxo relativamente lento do paclitaxel do compartimento periférico. Em pacientes tratados com doses de 135 e 175 mg/m2 administrados por infusões de 3 e 24 horas, a meia-vida final média variou de 13,1 a 52,7 horas e o clearance corpóreo total variou de 12,2 a 23,8 L/h/m². O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio variou de 198 a 688 L/m², indicando uma distribuição extravascular1 extensa e/ou ligação do paclitaxel aos tecidos.

A variabilidade na exposição sistêmica do paclitaxel, avaliada pela AUC (o-oo) para ciclos de tratamento sucessivos é mínima; não há evidências de acúmulo do paclitaxel quando administrado em múltiplos ciclos de tratamento.


Distribuição

Em média, 89% da droga encontra-se ligada às proteínas2 séricas; a presença de cimetidina, ranitidina, dexametasona ou difenidramina não altera a taxa de ligação proteica do paclitaxel.


Metabolismo3

Estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos e pedaços de tecidos demonstraram que o paclitaxel é metabolizado fundamentalmente ao 6α-hidroxipaclitaxel pelo citocromo P450 isoenzima CYP2C8; e a dois metabólitos4 menores, o 3-p-hidroxipaclitaxel e o 6α,3’-p-diidroxipaclitaxel pelo CYP3A4. In vitro, o metabolismo3 do paclitaxel a 6α-hidroxipaclitaxel foi inibido por vários agentes (vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). O efeito da disfunção renal5 sobre a disposição do paclitaxel não foi estudado.


Excreção

Após administração intravenosa de doses de 15 a 275 mg/m2 de paclitaxel por 1, 6 ou 24 horas de infusão, os valores médios de recuperação urinária cumulativa da droga inalterada variaram de 1,3% a 12,6% da dose. Isto indica um clearance não renal5 extenso de paclitaxel. Em 5 pacientes que receberam doses radio6 marcadas de 225 ou 250 mg/m2 de paclitaxel por infusão de 3 horas, 14% da radioatividade foi recuperada na urina7 e 71% foi excretada nas fezes em 120 horas. A recuperação total da radioatividade variou de 56% a 101% da dose. O paclitaxel representou uma média de 5% da radioatividade recuperada nas fezes, enquanto que os metabólitos4, principalmente o 6α-hidroxipaclitaxel, responderam pelo restante.


Insuficiência Hepática8

A disposição e toxicidade9 da infusão de 3 horas de paclitaxel foi avaliada em 35 pacientes com variados graus de função hepática10. Pacientes com nível de bilirrubina11 sérica anormal menor ou igual a 2 vezes o limite superior da normalidade (LSN) que receberam 175 mg/m2 de paclitaxel apresentaram exposição plasmática ao paclitaxel aumentada em relação aos pacientes com nível de bilirrubina11 sérica normal, mas não com aumento aparente na frequência ou severidade da toxicidade9.

Em cinco pacientes com nível de bilirrubina11 sérica total maior que 2 vezes LSN, houve uma incidência12 maior estatisticamente não significativa de mielossupressão grave, mesmo com dose reduzida (110 mg/m2), mas não foi observado aumento na exposição plasmática. (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Insuficiência Hepática8).

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Extravascular: Relativo ao exterior dos vasos sanguíneos e linfáticos, ou que ali se situa ou ocorre.
2 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
3 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
4 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
5 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
6 Rádio:
7 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
8 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
9 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
10 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
11 Bilirrubina: Pigmento amarelo que é produto da degradação da hemoglobina. Quando aumenta no sangue, acima de seus valores normais, pode produzir uma coloração amarelada da pele e mucosas, denominada icterícia. Pode estar aumentado no sangue devido a aumento da produção do mesmo (excesso de degradação de hemoglobina) ou por dificuldade de escoamento normal (por exemplo, cálculos biliares, hepatite).
12 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.

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