REAÇÕES ADVERSAS PACLITAXEL

A frequência e a gravidade dos eventos adversos são geralmente similares entre os pacientes que receberam paclitaxel para o tratamento de câncer¹ de ovário², mama³, não-pequenas células⁴ de pulmão⁵ ou sarcoma⁶ de Kapósi. Entretanto, pacientes com sarcoma⁶ de Kapósi relacionado a AIDS podem sofrer com maior frequência e gravidade toxicidade⁷ hematológica, infecções⁸ e neutropenia⁹ febril. Estes pacientes necessitam de uma redução na intensidade da dose e de cuidados de suporte.

Analise Agrupada dos Eventos Adversos Ocorridos em Estudos com o Agente Unico

Toxicidade⁷ Hematológica

Mielodepressão foi a principal toxicidade⁷ dose-limitante de paclitaxel. Neutropenia⁹, a mais importante toxicidade⁷ hematológica, foi dependente da dose e do esquema posológico e, em geral, rapidamente reversível. Entre as pacientes tratadas em um estudo FASE III no câncer¹ de ovário² como terapia de segunda linha, com infusão de três horas, a contagem de neutrófilos¹⁰ reduziu-se abaixo de 500 células⁴/mm3 em 14% dos pacientes tratados com uma dose de 135 mg/ m2, comparado a 27% com uma dose de 175 mg/m2 (p= 0,05). No mesmo estudo,

Neutropenia⁹ grave (< 500 células⁴/ mm3) foi mais frequente com infusão de 24 horas do que com infusão de 3 horas; a duração da infusão teve um maior impacto na mielodepressão do que a dose. A neutropenia⁹ não pareceu aumentar com a exposição cumulativa e não pareceu ser mais frequente ou mais grave em pacientes que haviam se submetido a radioterapia¹¹ anterior.

Ocorreu febre¹² com frequência (12% de todos os ciclos de tratamento). Episódios infecciosos ocorreram frequentemente e foram fatais em 1% de todos os pacientes e incluíram sepse¹³, pneumonia¹⁴ e peritonite¹⁵. Infecções⁸ no trato urinário¹⁶ e no trato respiratório superior foram as complicações infecciosas relatadas com maior frequência. Na população de pacientes imunodeprimidos com infecção¹⁷ avançada por HIV¹⁸ e sarcoma⁶ de Kapósi relacionado a AIDS de pior risco, 61% dos pacientes relataram pelo menos uma infecção¹⁷ oportunista. O uso de terapia

adjuvante, incluindo o G-CSF, e recomendado para pacientes¹⁹ que sofrem de neutropenia⁹ grave. 20% dos pacientes apresentaram queda na contagem de plaquetas²⁰ abaixo de 100.000 células⁴/mm3 pelo menos uma vez durante o tratamento; 7% tiveram uma contagem de plaquetas²⁰ < 50.000 células⁴/mm3 no seu pior nadir. Episódios de hemorragia²¹ foram relatados em 4% de todos os ciclos e por 14% de todos os pacientes, mas a maioria dos episódios hemorrágicos²² eram localizados e a frequência desses eventos não foi relacionada a dose ou ao esquema posológico de paclitaxel.

Observou-se anemia²³ (Hb <11 g/dL) em 78% dos pacientes, considerada grave (Hb <8 g/dL) em 16% dos casos. Não se observou nenhuma relação consistente entre a dose ou o esquema posológico e a frequência de anemia²³.

Reações de Hipersensibilidade

Todos os pacientes receberam pré-medicação antes da administração de paclitaxel (vide ADVERTENCIAS). A dose ou o esquema posológico de paclitaxel não interfere na frequência e gravidade das reações de hipersensibilidade. No estudo FASE III para o tratamento de segunda linha do câncer¹ de ovário², a infusão em 3 horas não apresentou maior incidência²⁴ de reações de hipersensibilidade, quando comparada a infusão de 24 horas. Reações de hipersensibilidade foram observadas em 20% dos ciclos e em 41% dos pacientes. Essas reações foram graves em menos de 2% dos pacientes e 1% dos ciclos. Os sintomas²⁵ mais frequentes observados durante essas reações graves foram dispneia²⁶, rubor, dor no peito²⁷ e taquicardia²⁸. Dor abdominal, dor nas extremidades, diaforese²⁹ e hipertensão³⁰ também são notadas.

Reações de hipersensibilidade menores, principalmente rubor e reações cutâneas³¹, não necessitaram de tratamento e não requereram a interrupção da terapia.

Raros relatos de calafrios³² e dores nas costas³³ em associação com reações de hipersensibilidade foram recebidos como parte da continua analise de segurança de paclitaxel.

Cardiovasculares

Ocorreu hipotensão³⁴, durante as 3 primeiras horas de infusão, em 12% dos pacientes e em 3 % de todos os ciclos administrados. Ocorreu bradicardia³⁵, durante as três primeiras horas de infusão, em 3% dos pacientes e 1% de todos os ciclos.

Anormalidades de condução cardíaca grave foram reportadas em <1% dos pacientes durante o tratamento com paclitaxel. Estes eventos incluíram sincope³⁶, anormalidades do ritmo cardíaco, hipotensão³⁴ e trombose³⁷ venosa.

Se os pacientes desenvolverem anormalidades significativas de condução durante a administração de paclitaxel, terapia apropriada deve ser instituída e monitoramento eletrocardiográfico continuo deve ser realizado durante a terapia subsequente com paclitaxel.

Raros relatos de fibrilação atrial e taquicardia²⁸ supraventricular foram recebidos como parte da continua vigilância da segurança de paclitaxel.

Respiratórias

Relatos raros de pneumonia¹⁴ intersticial³⁸, fibrose³⁹ pulmonar e embolismo⁴⁰ pulmonar foram recebidos como parte da continua analise da segurança de paclitaxel.

Neurológicas

A frequência e severidade de manifestações neurológicas foram influenciadas por terapias previa e concomitante com agentes neurológicos. Em geral, a frequência e a gravidade das manifestações neurológicas foram dose dependentes em pacientes recebendo paclitaxel como agente único. A frequência da neuropatia periférica⁴¹ aumenta com a dose cumulativa. Parestesia⁴² ocorre comumente na forma de hiperestesia. A neuropatia periférica⁴¹ foi a causa da descontinuação de paclitaxel em 1% de todos os pacientes. Sintomas²⁵ sensoriais normalmente melhoraram ou desapareceram em alguns meses após a interrupção do medicamento. Neuropatias pré-existentes resultando de terapias anteriores não são uma contraindicação para

a terapia com paclitaxel.

Outros eventos neurológicos graves relatados após a administração de paclitaxel (alem da neuropatia periférica⁴¹) foram raros (<1%) e incluíram epilepsia⁴³ do tipo grande mal, ataxia⁴⁴ e encefalopatia⁴⁵.

Raros relatos de neuropatia autonômica⁴⁶ resultando em íleo⁴⁷ paralitico e neuropatia⁴⁸ motora com fraqueza distal⁴⁹ de pequena intensidade foram efetuados como parte da vigilância do perfil de segurança de paclitaxel. Foram relatados também distúrbios do nervo óptico e/ou visuais (escotomas⁵⁰ cintilantes), em particular nos pacientes que receberam doses mais altas que as recomendadas. Estes efeitos foram, em geral, reversíveis. Contudo, raros relatos encontrados na literatura sobre a anormalidade visual potencial tem sugerido lesão⁵¹ do nervo óptico persistente.

Ocorreram relatos pós-comercialização de ototoxicidade⁵² (perda de audição e tinitus).

Artralgia⁵³/ Mialgia⁵⁴

Não há relação consistente entre dose ou esquema de tratamento com paclitaxel e a frequência ou gravidade de artralgia⁵³/mialgia⁵⁴. Sessenta por cento dos pacientes tratados em estudos com paclitaxel como agente único apresentaram artralgia⁵³/mialgia⁵⁴; 8% apresentaram sintomas²⁵ graves. Os sintomas²⁵ foram transitórios e ocorreram dois ou três dias após administração de paclitaxel e cessaram dentro de poucos dias. A frequência e gravidade de sintomas²⁵ músculo esqueléticos permaneceram inalterados durante o período de tratamento.

Hepáticas⁵⁵

Raros relatos de necrose⁵⁶ hepática⁵⁷ e encefalopatia⁴⁵ hepática⁵⁷ levando a óbito⁵⁸ foram recebidos como parte da continua analise de segurança de paclitaxel.

Gastrintestinais

Náuseas⁵⁹/vômitos⁶⁰, diarreia⁶¹ e mucosite⁶² de leves a moderadas foram relatados muito comumente por todos os pacientes. Mucosite⁶² e dependente do esquema posológico e ocorre com maior frequência com infusões de 24 horas do que com infusões de 3 horas.

Raros relatos de obstrução gastrintestinal, perfuração intestinal, pancreatite⁶³, colite⁶⁴ isquêmica e desidratação⁶⁵ foram recebidos como parte da continua vigilância de segurança de paclitaxel.

Relatos raros de enterocolite neutropênica (tiflite), apesar da co-administração do G-CSF, foram observados em pacientes tratados com paclitaxel isolado e em combinação com outros agentes quimioterápicos.

Reações no Local da Injeção⁶⁶

Durante a administração intravenosa, as reações no local da injeção⁶⁶ foram normalmente leves e consistiram de edema⁶⁷, dor, eritema⁶⁸, flacidez, e endurecimento; ocasionalmente extravasamento pode resultar em celulite⁶⁹. Descamação⁷⁰ da pele⁷¹ e/ou peeling foram relatados, algumas vezes relacionados a extravasamento.

Descoloração da pele⁷¹ também pode ocorrer. Estas reações foram observadas com maior frequência com infusões de 24 horas do que com infusões de 3 horas. A recorrência⁷² de reações cutâneas³¹ no local de um extravasamento anterior após a administração de paclitaxel em um outro acesso venoso foi raramente relatada.

Relatos de eventos mais graves, como flebite⁷³, celulite⁶⁹, endurecimento, esfoliação da pele⁷¹, necrose⁵⁶ e fibrose³⁹ foram raros e recebidos como parte da continua observação de segurança de paclitaxel.

Em alguns casos a ocorrência de reação no local da injeção⁶⁶ deu-se durante uma infusão prolongada ou surgiu dentro de 1 semana a 10 dias após a infusão.

Outros Eventos Clínicos

A alopecia⁷⁴ foi observada em quase todos os pacientes (87%).

Foram observadas alterações transitórias na pele⁷¹ resultante da reação de hipersensibilidade relacionadas ao paclitaxel, porem nenhuma outra toxicidade⁷ cutânea⁷⁵ foi significativamente associada a administração de paclitaxel. Alterações nas unhas⁷⁶ (mudanças de pigmentação ou descoloração do leito ungueal⁷⁷) foram incomuns (2%). Edema⁶⁷ foi relatado em 21% dos pacientes (17% deles sem edema⁶⁷ basal); somente 1% apresentou edema⁶⁷ grave e nenhum paciente necessitou de descontinuação do tratamento. O edema⁶⁷ era usualmente focal e relacionado a doença.

Observou-se edema⁶⁷ em 5% dos ciclos nos pacientes normais por ocasião do inicio do tratamento e não se registrou aumento com o tempo no estudo.

Foram recebidos raros relatos de anormalidades cutâneas³¹ relacionados a radiação assim como relatos de erupção⁷⁸ maculopapulosa, prurido⁷⁹, síndrome de Stevens-Johnson⁸⁰, e necrose⁵⁶ epidérmica tóxica, recebidos como parte da continua analise de segurança de paclitaxel.

Relatos de astenia⁸¹ e mal-estar também foram recebidos como parte da continua análise de segurança de paclitaxel.

Terapia combinada⁸²

  - paclitaxel + trastuzumabe

Quando paclitaxel foi administrado com uma infusão de 3 horas em combinação com trastuzumabe para tratamento de primeira linha de pacientes com câncer¹ de mama³ metastático, os seguintes eventos (sem levar em consideração a relação com paclitaxel ou trastuzumabe) foram relatados mais frequentemente do que em relação ao paclitaxel administrado como agente único: insuficiência cardíaca⁸³, infecção¹⁷, calafrios³², febre¹², tosse, rash⁸⁴, artralgia⁵³, taquicardia²⁸, diarreia⁶¹, hipertonia⁸⁵, epostase, acne⁸⁶, herpes simples, ferimento acidental, insônia, rinite⁸⁷, sinusite⁸⁸, e reação no local da injeção⁶⁶.

Algumas destas diferenças na frequência podem ser devido ao numero e duração aumentados de tratamentos com a combinação paclitaxel / trastuzumabe vs. paclitaxel como agente único. Eventos graves foram relatados a taxas similares para paclitaxel / trastuzumabe e paclitaxel como agente único.

A administração de trastuzumabe em combinação com paclitaxel em pacientes previamente tratados com antraciclinas resultou em frequência e gravidade aumentadas de disfunção cardíaca em comparação com pacientes tratados com paclitaxel como agente único e raramente foi associada com morte. Em tudo com exceção destes casos raros, pacientes responderam ao tratamento medico apropriado.

  - paclitaxel + cisplatina

Quando administrado por uma infusão de 3 horas para quimioterapia⁸⁹ de primeira linha para o câncer¹ de ovário², neurotoxicidade, artralgia⁵³/mialgia⁵⁴, e hipersensibilidade foram relatados como mais frequentes e graves por pacientes tratados com paclitaxel seguido de cisplatina do que por pacientes tratados com ciclofosfamida seguida de cisplatina. Mielodepressão pareceu ser menos frequente e grave com paclitaxel sendo administrado por infusão de 3 horas seguido de cisplatina quando comparado com a terapia com ciclofosfamida seguida de cisplatina.

Comparação de neurotoxicidade em estudos cruzados (CA139-209 e CA139-022) indicaram que, quando paclitaxel e administrado em combinação com cisplatina 75 mg/m2, a incidência²⁴ de neurotoxicidade grave e mais comum quando a dose de paclitaxel for 175 mg/m2 em infusão de 3 horas do que com a dose de 135 mg/ m2 realizada em infusão de 24 horas (3%).

  - paclitaxel + doxorrubicina

Insuficiência cardíaca congestiva⁹⁰ foi relatada na terapia combinada⁸² de paclitaxel e doxorrubicina em pacientes com câncer¹ de mama³ metastático sem tratamento prévio e sem quimioterapia⁸⁹ anterior.

Casos de infarto do miocárdio⁹¹ foram raramente relatados. Disfunção cardíaca e redução da fração de ejeção ventricular esquerda ou falha ventricular são relatadas tipicamente em pacientes que receberam outras quimioterapias, principalmente com antraciclinas.

  - paclitaxel + radioterapia¹¹

Raros relatos de pneumonite⁹² por radiação foram efetuados por pacientes que haviam recebido radioterapia¹¹ concomitante.

Eventos adversos por frequência

A frequência dos eventos adversos listada abaixo e definida usando o seguinte:

muito comum (.10%); comum (. 1%, < 10%); incomum (. 0,1%, < 1%); raro (. 0,01%, < 0,1%); muito raro (< 0,01%).

Infecções⁸ e infestações:

  - Muito comum: infecção¹⁷

  - Incomum: choque⁹³ séptico

  - Raro: pneumonia¹⁴, sepse¹³

Desordens do sangue⁹⁴ e do sistema linfático⁹⁵:

  - Muito comum: mielossupressão, neutropenia⁹, anemia²³, trombocitopenia⁹⁶, leucopenia⁹⁷, febre¹², sangramento

  - Raro: neutropenia⁹ febril

  - Muito raro: leucemia⁹⁸ mieloide aguda, síndrome⁹⁹ mielodisplásica

Desordens do sistema imunológico¹⁰⁰:

  - Muito comum: reações menores de hipersensibilidade (principalmente vermelhidão e erupção⁷⁸ cutânea⁷⁵)