FARMACOLOGIA CLÍNICA HYCAMTIN

Atualizado em 25/05/2016

Mecanismo de ação:
A topoisomerase I atenua a tensão de torção1 no DNA pela indução reversível das rupturas dos filamentos simples.

O topotecano se liga ao complexo DNA-topoisomerase I e previne a religação dessas rupturas simples dos filamentos. Acredita-se que a citotoxicidade do topotecano seja devida ao dano do filamento duplo do DNA produzido durante a síntese do DNA, quando as enzimas de replicação interagem com o complexo ternário formado pelo topotecano, topoisomerase I e DNA. As células2 de mamíferos não podem reparar eficientemente essas rupturas de filamentos duplos.

Farmacocinética:
A farmacocinética de topotecano foi avaliada em pacientes com câncer3 após doses de 0,5 a 1,5mg/m2, administradas como uma infusão por 30 minutos. O topotecano exibe uma farmacocinética multiexponencial, com uma meia-vida final de 2 a 3 horas. A exposição total (AUC) é aproximadamente proporcional à dose. A ligação de topotecano com as proteínas4 plasmáticas é de cerca de 35%.

Metabolismo5 e eliminação:
Topotecano sofre uma hidrólise reversível, dependente do pH, à sua forma lactona, e é esta forma lactona que é farmacologicamente ativa. A um pH £ 4, a lactona está exclusivamente presente, enquanto que no pH fisiológico6 a forma ácido-base de anel aberto é a predominante. Estudos in vitro em microssomas hepáticos humanos indicam que o metabolismo5 do topotecano ao metabólito7 N-desmetilado representa uma via metabólica menos importante.

Em seres humanos, cerca de 30% da dose são eliminados pela urina8 e o clearance renal9 é um fator determinante importante na eliminação de topotecano (Veja Populações especiais).
Populações especiais
Sexo: A média total do clearance plasmático de topotecano em pacientes do sexo masculino foi aproximadamente 24% maior do que em pacientes do sexo feminino, refletindo amplamente a diferença no tamanho corporal.

Idosos: A farmacocinética de topotecano não foi especificamente investigada em pacientes idosos. Entretanto, uma análise farmacocinética da população em pacientes do sexo feminino não identificou a idade como um fator significativo. O clearance renal9 diminuído, comum em idosos, é um fator determinante mais importante do clearance de topotecano.

Raça: O efeito da raça sobre a farmacocinética de topotecano não foi determinado.

Insuficiência renal10: Em pacientes com insuficiência renal10 leve (clearance de creatinina11 de 40 a 60ml/min), o clearance plasmático de topotecano diminuiu para cerca de 67% do valor em pacientes com função renal9 normal. Em pacientes com insuficiência renal10 moderada (Clcr de 20 a 39ml/min), o clearance plasmático de topotecano foi reduzido a cerca de 34% do valor em pacientes-controle, com um aumento da meia-vida. A meia-vida média, estimada em três pacientes com insuficiência renal10, foi de cerca de 5,0 horas. O ajuste na dosagem é recomendado para estes pacientes (veja Posologia e Administração).

Insuficiência hepática12: O clearance plasmático em pacientes com insuficiência hepática12 (níveis de bilirrubina13 sérica entre 1,7 e 15,0mg/dl) diminuiu para cerca de 67% do valor de pacientes sem insuficiência hepática12. A meia-vida de topotecano aumentou ligeiramente de 2 horas para 2,5 horas, mas estes pacientes com insuficiência hepática12 toleraram o esquema posológico usualmente recomendado para topotecano (veja Posologia e Administração).

Interações medicamentosas: Estudos farmacocinéticos da interação de topotecano com medicações administradas concomitantemente não foram formalmente conduzidos. Estudos de inibição in vitro, usando substratos de marcadores conhecidos por serem metabolizados pelas enzimas humanas P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, ou dihidropirimidina desidrogenase, indicam que as atividades dessas enzimas não foram alteradas pelo topotecano. A inibição de enzimas pelo topotecano não foi avaliada in vivo.

Farmacodinâmica: A toxicidade14 dose-limitante de topotecano é a leucopenia15. A contagem de glóbulos brancos diminuiu com o aumento da dose ou da AUC de topotecano. Quando topotecano é administrado em uma dose de 1,5mg/m2/dia, durante 5 dias, uma diminuição de 80% a 90%, como limite mínimo, na contagem de glóbulos brancos é tipicamente observada após o primeiro ciclo de tratamento.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Torção: 1. Ato ou efeito de torcer. 2. Na geometria diferencial, é a medida da derivada do vetor binormal em relação ao comprimento de arco. 3. Em física, é a deformação de um sólido em que os planos vizinhos, transversais a um eixo comum, sofrem, cada um deles, um deslocamento angular relativo aos outros planos. 4. Em medicina, é o mesmo que entorse. 5. Na patologia, é o movimento de rotação de um órgão sobre si mesmo. 6. Em veterinária, é a cólica de alguns animais, especialmente a do cavalo.
2 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
3 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
4 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
5 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
6 Fisiológico: Relativo à fisiologia. A fisiologia é estudo das funções e do funcionamento normal dos seres vivos, especialmente dos processos físico-químicos que ocorrem nas células, tecidos, órgãos e sistemas dos seres vivos sadios.
7 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
8 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
9 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
10 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
11 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
12 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
13 Bilirrubina: Pigmento amarelo que é produto da degradação da hemoglobina. Quando aumenta no sangue, acima de seus valores normais, pode produzir uma coloração amarelada da pele e mucosas, denominada icterícia. Pode estar aumentado no sangue devido a aumento da produção do mesmo (excesso de degradação de hemoglobina) ou por dificuldade de escoamento normal (por exemplo, cálculos biliares, hepatite).
14 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
15 Leucopenia: Redução no número de leucócitos no sangue. Os leucócitos são responsáveis pelas defesas do organismo, são os glóbulos brancos. Quando a quantidade de leucócitos no sangue é inferior a 6000 leucócitos por milímetro cúbico, diz-se que o indivíduo apresenta leucopenia.

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