FARMACOLOGIA CLÍNICA HYCAMTIN

Mecanismo de ação:
A topoisomerase I atenua a tensão de torção¹ no DNA pela indução reversível das rupturas dos filamentos simples.

O topotecano se liga ao complexo DNA-topoisomerase I e previne a religação dessas rupturas simples dos filamentos. Acredita-se que a citotoxicidade do topotecano seja devida ao dano do filamento duplo do DNA produzido durante a síntese do DNA, quando as enzimas de replicação interagem com o complexo ternário formado pelo topotecano, topoisomerase I e DNA. As células² de mamíferos não podem reparar eficientemente essas rupturas de filamentos duplos.

Farmacocinética:
A farmacocinética de topotecano foi avaliada em pacientes com câncer³ após doses de 0,5 a 1,5mg/m², administradas como uma infusão por 30 minutos. O topotecano exibe uma farmacocinética multiexponencial, com uma meia-vida final de 2 a 3 horas. A exposição total (AUC⁴) é aproximadamente proporcional à dose. A ligação de topotecano com as proteínas⁵ plasmáticas é de cerca de 35%.

Metabolismo⁶ e eliminação:
Topotecano sofre uma hidrólise reversível, dependente do pH, à sua forma lactona, e é esta forma lactona que é farmacologicamente ativa. A um pH £ 4, a lactona está exclusivamente presente, enquanto que no pH fisiológico⁷ a forma ácido-base de anel aberto é a predominante. Estudos in vitro em microssomas hepáticos humanos indicam que o metabolismo⁶ do topotecano ao metabólito⁸ N-desmetilado representa uma via metabólica menos importante.

Em seres humanos, cerca de 30% da dose são eliminados pela urina⁹ e o clearance renal¹⁰ é um fator determinante importante na eliminação de topotecano (Veja Populações especiais).
Populações especiais
Sexo: A média total do clearance plasmático de topotecano em pacientes do sexo masculino foi aproximadamente 24% maior do que em pacientes do sexo feminino, refletindo amplamente a diferença no tamanho corporal.

Idosos: A farmacocinética de topotecano não foi especificamente investigada em pacientes idosos. Entretanto, uma análise farmacocinética da população em pacientes do sexo feminino não identificou a idade como um fator significativo. O clearance renal¹⁰ diminuído, comum em idosos, é um fator determinante mais importante do clearance de topotecano.

Raça: O efeito da raça sobre a farmacocinética de topotecano não foi determinado.

Insuficiência renal¹¹: Em pacientes com insuficiência renal¹¹ leve (clearance de creatinina¹² de 40 a 60ml/min), o clearance plasmático de topotecano diminuiu para cerca de 67% do valor em pacientes com função renal¹⁰ normal. Em pacientes com insuficiência renal¹¹ moderada (Cl_{cr de 20 a 39ml/min), o clearance plasmático de topotecano foi reduzido a cerca de 34% do valor em pacientes-controle, com um aumento da meia-vida. A meia-vida média, estimada em três pacientes com insuficiência renal¹¹, foi de cerca de 5,0 horas. O ajuste na dosagem é recomendado para estes pacientes (veja Posologia e Administração).}

Insuficiência hepática¹³: O clearance plasmático em pacientes com insuficiência hepática¹³ (níveis de bilirrubina¹⁴ sérica entre 1,7 e 15,0mg/dl) diminuiu para cerca de 67% do valor de pacientes sem insuficiência hepática¹³. A meia-vida de topotecano aumentou ligeiramente de 2 horas para 2,5 horas, mas estes pacientes com insuficiência hepática¹³ toleraram o esquema posológico usualmente recomendado para topotecano (veja Posologia e Administração).

Interações medicamentosas: Estudos farmacocinéticos da interação de topotecano com medicações administradas concomitantemente não foram formalmente conduzidos. Estudos de inibição in vitro, usando substratos de marcadores conhecidos por serem metabolizados pelas enzimas humanas P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, ou dihidropirimidina desidrogenase, indicam que as atividades dessas enzimas não foram alteradas pelo topotecano. A inibição de enzimas pelo topotecano não foi avaliada in vivo.

Farmacodinâmica: A toxicidade¹⁵ dose-limitante de topotecano é a leucopenia¹⁶. A contagem de glóbulos brancos diminuiu com o aumento da dose ou da AUC⁴ de topotecano. Quando topotecano é administrado em uma dose de 1,5mg/m²/dia, durante 5 dias, uma diminuição de 80% a 90%, como limite mínimo, na contagem de glóbulos brancos é tipicamente observada após o primeiro ciclo de tratamento.