INFORMAÇÕES TÉCNICAS ZITROMAX IV

Propriedades Farmacodinâmicas
A azitromicina é o primeiro antibiótico da subclasse dos macrolídeos conhecida como
"azalídeos" e é quimicamente diferente da eritromicina. Quimicamente é obtida através da
inserção de um átomo de nitrogênio no anel lactônico da eritromicina A.
A azitromicina tem como mecanismo de ação a inibição da síntese protéica bacteriana
através da ligação com a subunidade ribossomal 50S impedindo assim a translocação¹ dos
peptídeos.
A azitromicina demonstra atividade in vitro contra uma grande variedade de bactérias,
incluindo:
Bactérias aeróbias Gram-positivas: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes
(estreptococos beta-hemolíticos do grupo A), Streptococcus pneumoniae, estreptococos
alfa-hemolíticos (grupo viridans) e outros estreptococos e Corynecbacterium diphtheriae.
A azitromicina demonstra resistência cruzada contra cepas² Gram-positivas resistentes à
eritromicina, incluindo Streptococcus faecalis (enterococos) e a maioria das cepas² de
estafilococos meticilino-resistentes.
Bactérias aeróbias Gram-negativas: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae,
Moraxella catarrhalis, Acinetobacter spp., Yersinia spp., Legionella pneumophila, Bordetella
pertussis, Bordetella parapertussis, Shigella spp., Pasteurella spp., Vibrio cholerae e
parahaemolyticus, Pleisiomonas shigelloides. A atividade contra Escherichia coli, Salmonella
enteritidis, Salmonella typhi, Enterobacter spp., Aeromonas hydrophila e Klebsiella spp. é
variável e testes de suscetibilidade deverão ser realizados. Proteus spp., Serratia spp.,
Morganella spp. e Pseudomonas aeruginosa são freqüentemente resistentes.
Bactérias anaeróbias: Bacteroides fragilis e Bacteroides spp., Clostridium perfringens,
Peptococcus spp. e Peptostreptococcus spp., Fusobacterium necrophorum e
Propionibacterium acnes.
Organismos de doenças sexualmente transmissíveis: a azitromicina é ativa contra
Chlamydia trachomatis e também demonstra boa atividade contra Treponema pallidum,
Neisseria gonorrhoeae e Haemophilus ducreyi.
Outros organismos: Borrelia burgdorferi (agente da doença de Lyme), Chlamydia
pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum,
Campylobacter spp. e Listeria monocytogenes.
Patógenos oportunistas associados à infecções³ causadas pelo vírus⁴ HIV⁵: Mycobacterium
avium-intracellulare complex, Pneumocystis carinii e Toxoplasma gondii.
Dados de Farmacologia⁶ Clínica
Tratamento da Pneumonia⁷ Adquirida na Comunidade
Em um estudo aberto, não-comparativo, os pacientes receberam azitromicina por infusão IV
(durante 2 a 5 dias) seguida por azitromicina, via oral (até completar um ciclo terapêutico de
7 a 10 dias) para o tratamento de pneumonia⁷ adquirida na comunidade. O índice de sucesso
clínico (cura + melhora) em 10-14 dias após o tratamento foi de 88% (74/84) e em 4-6
semanas foi de 86% (73/85) entre os pacientes avaliados.
Em um estudo aberto, comparativo, randomizado⁸ envolvendo a azitromicina (IV seguida por
tratamento oral) versus cefuroxima (IV seguida por tratamento oral, associada à eritromicina,
conforme a necessidade) para o tratamento de pneumonia⁷ adquirida na comunidade, não
foram observadas diferenças estatísticas entre esses tratamentos.
Esses dois estudos indicaram uma frequência global de cura de 84% (16/19) para pacientes⁹
sorologicamente positivos para Legionella pneumophila. Além disso, em um estudo aberto,
não-comparativo, os pacientes diagnosticados como positivos para Legionella pneumophila
(sorogrupo 1), por meio de um teste urinário específico para detecção de antígenos¹⁰, foram
tratados com azitromicina por via IV, seguida por azitromicina oral. Após 10-14 dias, 16 dos
17 pacientes avaliáveis estavam clinicamente curados e após 4-6 semanas, 20 de 20
pacientes avaliáveis estavam clinicamente curados.
Tratamento de Doença Inflamatória Pélvica¹¹
Os resultados de um estudo aberto indicam que três esquemas terapêuticos (azitromicina
versus azitromicina/metronidazol e versus doxiciclina, metronidazol, cefoxitina e
probenecida) foram comparáveis em termos de eficácia e segurança para o tratamento de
mulheres com doença inflamatória pélvica¹¹ aguda. Em um outro estudo comparativo, aberto,
envolvendo pacientes com doença inflamatória pélvica¹¹ aguda, as pacientes foram tratadas
com azitromicina IV/oral versus azitromicina IV mais metronidazol IV/oral versus doxiciclina
oral mais co-amoxiclav IV/oral. Esses esquemas terapêuticos também foram comparáveis
em termos de eficácia e segurança. Os dados originados desses estudos mostraram um
índice de sucesso clínico global (cura + melhora) maior ou igual a 97% em todos os grupos
terapêuticos ao final do tratamento, com 96% ou mais, dos patógenos erradicados. No
acompanhamento, um número equivalente ou maior que 90% dos patógenos foram
erradicados.
Propriedades Farmacocinéticas
Após a administração oral em humanos, a azitromicina é amplamente distribuída pelo corpo;
a biodisponibilidade é de aproximadamente 37%. A administração de azitromicina sob a
forma de cápsulas após uma refeição substanciosa tem sua biodisponibilidade reduzida em
no mínimo 50%. O tempo necessário para alcançar os picos de concentração plasmática é
de 2-3 horas. A meia-vida plasmática de eliminação terminal reflete bem a meia-vida de
depleção¹² tecidual de 2 a 4 dias. Em voluntários idosos (> 65 anos) foi observado um leve
aumento nos valores da área sob a curva (AUC¹³) após um regime de 5 dias quando
comparado com o de voluntários jovens (< 40 anos), mas este aumento não foi considerado
clinicamente significante, sendo que neste caso o ajuste de dose não é recomendado.
Em pacientes hospitalizados com pneumonia⁷ adquirida na comunidade que receberam
infusão intravenosa única diária de 500 mg de azitromicina, numa concentração de 2 mg/mL
durante uma hora por 2 a 5 dias, a Cmáx média ± DP (desvio padrão) alcançada foi de 3,63 ±
1,60 mcg/mL, enquanto o nível de 24 horas no vale foi de 0,20 ± 0,15 mcg/mL, e a AUC24 foi
de 9,60 ± 4,80 mcg.h/mL.
Os valores da Cmáx média, de 24 horas no vale e os valores de AUC24 foram 1,14 ± 0,14
mcg/mL, 0,18 ± 0,02 mcg/mL, e 8,03 ± 0,86 mcg.h/mL, respectivamente, em voluntários
sadios tratados com infusão intravenosa de 500 mg de azitromicina durante 3 horas, numa
concentração de 1 mg/mL.
Em estudos animais têm sido observadas altas concentrações de azitromicina nos fagócitos¹⁴.
Em modelos experimentais, maiores concentrações de azitromicina são liberadas durante a
fagocitose¹⁵ ativa do que pelos fagócitos¹⁴ não estimulados. Em modelos animais isto resulta
em altas concentrações de azitromicina sendo liberadas para os locais de infecção¹⁶.
Os estudos de farmacocinética em humanos têm demonstrado níveis acentuadamente
maiores de azitromicina nos tecidos do que no plasma¹⁷ (até 50 vezes a concentração
máxima observada no plasma¹⁷), indicando que o fármaco¹⁸ é fortemente ligado aos tecidos. A
concentração nos tecidos-alvo, assim como os pulmões¹⁹, amígdalas²⁰ e próstata²¹ excede a
CIM90 para a maioria dos patógenos após dose única de 500 mg. Altas concentrações de
azitromicina foram encontradas no tecido²² ginecológico 96 horas após uma dose única oral
de 500 mg de azitromicina.
Metabolismo²³/Eliminação
Em um estudo de doses múltiplas envolvendo 12 voluntários sadios utilizando um esquema
de administração intravenosa de 500 mg (1 mg/mL) durante uma hora por cinco dias, a
quantidade da dose de azitromicina administrada que é excretada na urina²⁴ em 24 horas, foi
de aproximadamente 11% após a primeira dose, e de 14% após a quinta dose. Esses
valores são maiores do que os 6% de azitromicina excretada sob a forma inalterada na
urina²⁴, após administração oral. Aproximadamente 12% da dose administrada
intravenosamente é excretada na urina²⁴ em até 3 dias como fármaco¹⁸ inalterado, sendo a
maioria nas primeiras 24 horas. A excreção biliar constitui a principal via de eliminação para
o fármaco¹⁸ inalterado, após administração oral. Concentrações muito altas de azitromicina
sob a forma inalterada foram encontradas na bile²⁵ de seres humanos, juntamente com 10
metabólitos²⁶, formados por N- e O-desmetilação, por hidroxilação dos anéis de desosamina e
aglicona, e pela clivagem do conjugado de cladinose. A comparação das análises
cromatográficas (HPLC) e microbiológicas²⁷ nos tecidos sugere que os metabólitos²⁶ não
participam da atividade microbiológica²⁸ da azitromicina.
Após uma dose única oral de azitromicina 1 g, a farmacocinética em pacientes com
insuficiência renal²⁹ leve a moderada (taxa de filtração glomerular 10 - 80 mL/min) não foi
afetada. Diferenças estatisticamente significantes na AUC0-120 (8,8 mcg.h/mL vs. 11,7
mcg.h/mL), Cmáx (1,0 mcg/mL vs. 1,6 mcg/mL) e clearance renal³⁰ (2,3 mL/min/kg vs. 0,2
mL/min/kg) foram observadas entre o grupo com insuficiência renal²⁹ grave (taxa de filtração
glomerular < 10 mL/min) e o grupo com função renal³⁰ normal.
Em pacientes com insuficiência hepática³¹ de grau leve (classe A) a moderado (classe B), não
há evidência de uma alteração acentuada na farmacocinética sérica da azitromicina quando
comparada a pacientes com a função hepática³² normal. Nestes pacientes o clearance de
azitromicina na urina²⁴ parece estar aumentado, possivelmente para compensar o clearance
hepático reduzido.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Em estudos animais com altas doses, após administração do fármaco¹⁸ em uma concentração
40 vezes maior do que a utilizada na prática clínica, observou-se que a azitromicina causa
fosfolipidose reversível, geralmente sem conseqüências toxicológicas visíveis. Não há
evidência de que isto seja relevante para uso normal da azitromicina em humanos.