DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS SANDOSTATIN LAR

Toxicidade¹ agudaNos estudos de toxicidade¹ aguda da octreotida em camundongos foram obtidos valores de DL50 correspondentes a 72 mg/kg através da via intravenosa e de 470 mg/kg pela via subcutânea². O valor crítico de DL50 após injeção³ intravenosa em ratos foi determinado como sendo 18 mg/kg. O acetato de octreotida foi bem tolerado por cães que receberam doses acima de 1 mg/kg de peso corpóreo após injeção³ intravenosa em bolus⁴.

Toxicidade¹ em doses repetidas
Em um estudo de doses repetidas realizado em ratos através de injeção intramuscular⁵ de 2,5 mg de SANDOSTATIN LAR referentes a 50 mg de microesferas, administrada em intervalos de 4 semanas por um período de 21 semanas, não foram obtidos achados de necrópsia relacionados à droga após 26 semanas. Os únicos achados histopatológicos considerados significativos localizaram-se no próprio sítio da injeção³ em animais-controle e em animais que receberam a droga, nos quais as microesferas provocaram uma miosite granulomatosa reversível. Após uma única injeção intramuscular⁵ de SANDOSTATIN LAR em ratos e coelhos, ocorreu a biodegradação total das microesferas após 75 dias, em ambas as espécies.

Mutagenicidade
Na administração subcutânea² de SANDOSTATIN ou de seus metabólitos⁶, não foi observado potencial mutagênico após estudos realizados in vitro em sistemas celulares validados de bacterias e de mamíferos. Foram observadas frequências crescentes de alterações cromossômicas em células⁷ de hamsters chineses V79 in vitro, apesar de existirem apenas em concentrações altas e citotóxicas. Entretanto, não houve aumento das aberrações cromossômicas em linfócitos humanos incubados com acetato de octreotida in vitro. In vivo, não se observou atividade clastogênica na medula óssea⁸ de camundongos tratados com octreotida por via intravenosa (teste de micronúcleo) e não foi evidenciado nenhum sinal⁹ de genotoxicidade em camundongos machos através do ensaio de reparo de DNA nas cabeças de espermatozóides¹⁰. As microesferas estiveram isentas de potencial mutagênico quando as mesmas foram submetidas a um teste validado utilizando bactérias in vitro.

Carcinogenicidade/toxicidade¹ crônica
Observou-se desenvolvimento de fibrosarcomas no local da injeção³ em ratos submetidos a teste que consistia na administração subcutânea² de SANDOSTATIN em doses diárias acima de 1,25 mg/kg de peso corpóreo. As doses foram administradas após 52, 104 e 113/116 semanas. Os tumores localizados ocorreram também nos ratos-controle, entretanto, seu desenvolvimento foi atribuído à fibroplasia desordenada produzida por estímulos irritantes constantes nos sítios de injeção³, incrementada ainda pelos veículos, manitol e ácido lático. Essa reação tecidual não-específica parece ser atribuída apenas aos camundongos. As lesões¹¹ neoplásicas¹² não foram observadas nem em camundongos que recebiam injeções diárias de SANDOSTATIN por via subcutânea² em doses acima de 2 mg/kg por 98 semanas, nem em cães tratados com doses diárias da droga por 52 semanas.

O estudo de carcinogenicidade de 116 semanas em ratos que receberam SANDOSTATIN por via subcutânea² também demonstrou adenocarcinomas endometriais uterinos. Essa incidência¹³ somente alcança níveis estatísticos significantes em doses subcutâneas maiores que a dose diária de 1,25 mg/kg. O resultado foi associado à uma maior incidência¹³ de endometrite, à um decréscimo do número de corpos lúteos ovarianos, à uma redução nos adenomas mamários e à presença de uma dilatação luminal e glandular do útero¹⁴, sugerindo um estado de desequilíbrio hormonal. As informações disponíveis indicam claramente que os resultados dos tumores mediados por hormônios endócrinos em ratos são específicos da espécie e, portanto, não são relevantes para o uso da droga em seres humanos.

Toxicidade¹ na reprodução¹⁵
A fertilidade, assim como os estudos pré, peri e pós-natal em ratas, não demonstraram efeitos adversos no desempenho sexual e no desenvolvimento da prole, após a administração de doses subcutâneas acima de 1 mg/kg de peso corpóreo por dia. Um certo retardamento no crescimento fisiológico¹⁶ em filhotes foi transitório e atribuído à inibição de GH ocorrida por uma excessiva atividade farmacodinâmica.