DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS SANDOSTATIN LAR

Atualizado em 28/05/2016

Toxicidade1 agudaNos estudos de toxicidade1 aguda da octreotida em camundongos foram obtidos valores de DL50 correspondentes a 72 mg/kg através da via intravenosa e de 470 mg/kg pela via subcutânea2. O valor crítico de DL50 após injeção3 intravenosa em ratos foi determinado como sendo 18 mg/kg. O acetato de octreotida foi bem tolerado por cães que receberam doses acima de 1 mg/kg de peso corpóreo após injeção3 intravenosa em bolus4.

Toxicidade1 em doses repetidas
Em um estudo de doses repetidas realizado em ratos através de injeção intramuscular5 de 2,5 mg de SANDOSTATIN LAR referentes a 50 mg de microesferas, administrada em intervalos de 4 semanas por um período de 21 semanas, não foram obtidos achados de necrópsia relacionados à droga após 26 semanas. Os únicos achados histopatológicos considerados significativos localizaram-se no próprio sítio da injeção3 em animais-controle e em animais que receberam a droga, nos quais as microesferas provocaram uma miosite granulomatosa reversível. Após uma única injeção intramuscular5 de SANDOSTATIN LAR em ratos e coelhos, ocorreu a biodegradação total das microesferas após 75 dias, em ambas as espécies.

Mutagenicidade
Na administração subcutânea2 de SANDOSTATIN ou de seus metabólitos6, não foi observado potencial mutagênico após estudos realizados in vitro em sistemas celulares validados de bacterias e de mamíferos. Foram observadas frequências crescentes de alterações cromossômicas em células7 de hamsters chineses V79 in vitro, apesar de existirem apenas em concentrações altas e citotóxicas. Entretanto, não houve aumento das aberrações cromossômicas em linfócitos humanos incubados com acetato de octreotida in vitro. In vivo, não se observou atividade clastogênica na medula óssea8 de camundongos tratados com octreotida por via intravenosa (teste de micronúcleo) e não foi evidenciado nenhum sinal9 de genotoxicidade em camundongos machos através do ensaio de reparo de DNA nas cabeças de espermatozóides10. As microesferas estiveram isentas de potencial mutagênico quando as mesmas foram submetidas a um teste validado utilizando bactérias in vitro.

Carcinogenicidade/toxicidade1 crônica
Observou-se desenvolvimento de fibrosarcomas no local da injeção3 em ratos submetidos a teste que consistia na administração subcutânea2 de SANDOSTATIN em doses diárias acima de 1,25 mg/kg de peso corpóreo. As doses foram administradas após 52, 104 e 113/116 semanas. Os tumores localizados ocorreram também nos ratos-controle, entretanto, seu desenvolvimento foi atribuído à fibroplasia desordenada produzida por estímulos irritantes constantes nos sítios de injeção3, incrementada ainda pelos veículos, manitol e ácido lático. Essa reação tecidual não-específica parece ser atribuída apenas aos camundongos. As lesões11 neoplásicas12 não foram observadas nem em camundongos que recebiam injeções diárias de SANDOSTATIN por via subcutânea2 em doses acima de 2 mg/kg por 98 semanas, nem em cães tratados com doses diárias da droga por 52 semanas.

O estudo de carcinogenicidade de 116 semanas em ratos que receberam SANDOSTATIN por via subcutânea2 também demonstrou adenocarcinomas endometriais uterinos. Essa incidência13 somente alcança níveis estatísticos significantes em doses subcutâneas maiores que a dose diária de 1,25 mg/kg. O resultado foi associado à uma maior incidência13 de endometrite, à um decréscimo do número de corpos lúteos ovarianos, à uma redução nos adenomas mamários e à presença de uma dilatação luminal e glandular do útero14, sugerindo um estado de desequilíbrio hormonal. As informações disponíveis indicam claramente que os resultados dos tumores mediados por hormônios endócrinos em ratos são específicos da espécie e, portanto, não são relevantes para o uso da droga em seres humanos.

Toxicidade1 na reprodução15
A fertilidade, assim como os estudos pré, peri e pós-natal em ratas, não demonstraram efeitos adversos no desempenho sexual e no desenvolvimento da prole, após a administração de doses subcutâneas acima de 1 mg/kg de peso corpóreo por dia. Um certo retardamento no crescimento fisiológico16 em filhotes foi transitório e atribuído à inibição de GH ocorrida por uma excessiva atividade farmacodinâmica.  

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Complementos

1 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
2 Subcutânea: Feita ou situada sob a pele; hipodérmica.
3 Injeção: Infiltração de medicação ou nutrientes líquidos no corpo através de uma agulha e seringa.
4 Bolus: Uma quantidade extra de insulina usada para reduzir um aumento inesperado da glicemia, freqüentemente relacionada a uma refeição rápida.
5 Injeção intramuscular: Injetar medicamento em forma líquida no músculo através do uso de uma agulha e seringa.
6 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
7 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
8 Medula Óssea: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.
9 Sinal: 1. É uma alteração percebida ou medida por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida. 2. Som ou gesto que indica algo, indício. 3. Dinheiro que se dá para garantir um contrato.
10 Espermatozóides: Células reprodutivas masculinas.
11 Lesões: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
12 Neoplásicas: Que apresentam neoplasias, ou seja, que apresentam processo patológico que resulta no desenvolvimento de neoplasma ou tumor. Um neoplasma é uma neoformação de crescimento anormal, incontrolado e progressivo de tecido, mediante proliferação celular.
13 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
14 Útero: Orgão muscular oco (de paredes espessas), na pelve feminina. Constituído pelo fundo (corpo), local de IMPLANTAÇÃO DO EMBRIÃO e DESENVOLVIMENTO FETAL. Além do istmo (na extremidade perineal do fundo), encontra-se o COLO DO ÚTERO (pescoço), que se abre para a VAGINA. Além dos istmos (na extremidade abdominal superior do fundo), encontram-se as TUBAS UTERINAS.
15 Reprodução: 1. Função pela qual se perpetua a espécie dos seres vivos. 2. Ato ou efeito de reproduzir (-se). 3. Imitação de quadro, fotografia, gravura, etc.
16 Fisiológico: Relativo à fisiologia. A fisiologia é estudo das funções e do funcionamento normal dos seres vivos, especialmente dos processos físico-químicos que ocorrem nas células, tecidos, órgãos e sistemas dos seres vivos sadios.

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