GRUPO DE PACIENTES ESPECIAIS HIGROTON RESERPINA

Pacientes idosos e pacientes com insuficiência¹ renalNos pacientes idosos, a eliminação da clortalidona é mais lenta do que em indivíduos adultos jovens embora, a absorção seja a mesma. A disfunção renal² não altera a farmacocinética da clortalidona, pois a afinidade do fármaco³ pela anidrase carbônica dos eritrócitos⁴ é, muito provavelmente, o fator limitante na eliminação do fármaco³ do sangue⁵ ou do plasma⁶. Não é necessário nenhum ajuste de dose para a clortalidona nos pacientes com insuficiência renal⁷. A reserpina é excretada mais lentamente em pacientes com insuficiência renal⁷, mas isso é compensado por um aumento na excreção fecal. A dose de HIGROTON RESERPINA ou o intervalo entre as doses devem, portanto, ser ajustados de acordo com as necessidades terapêuticas e a tolerabilidade, para evitar efeitos cumulativos.

Dados de segurança pré-clínica

Clortalidona Os testes para indução mutagênica em bactérias ou em células⁸ de mamíferos cultivadas
foram negativos. Para doses altamente citotóxicas, aberrações cromossômicas foram induzidas em cultura de células⁸ de ovário⁹ de hamster chinês. No entanto, testes para a capacidade de induzir reconstituição no DNA em hepatócitos de rato não revelaram evidência alguma de indução de lesão¹⁰ cromossômica. Portanto, os resultados dos ensaios em células⁸ de ovário⁹ de hamster chinês demonstraram que tais danos costumam originar-se mais da citotoxicidade do que da genotoxicidade. Conclui-se que a clortalidona não apresenta risco de mutagenicidade a seres humanos.

Estudos de carcinogenicidade a longo prazo não foram realizados com clortalidona.

Estudos de teratogenicidade em ratos e coelhos não revelaram qualquer potencial teratogênico¹¹.

Reserpina
A reserpina demonstrou ser teratogênica¹² após doses orais repetidas de até 2,5 mg/kg em camundongos e dose única intramuscular de até 2,0 mg/kg em ratos.

Estudos em camundongos mostraram um aumento de incidência¹³ de fenda palatina, possívelmente, devido a seus efeitos endócrinos. No rato, a inibição da liberação do hormonio¹⁴ luteinizante pode induzir uma interrupção da gravidez¹⁵ após tratamento da mãe nos estágios iniciais de gestação. Em porquinho-da-India, obervou-se que a reserpina inibe a função do corpo luteo.

Não foi observada evidência de atividade mutagênica nos testes microbianos (teste de Ames com S. tiphimurium e E. coli), também na presença ou ausência do sistema ativador ou em estudos com células somáticas¹⁶ de hamster chinês ou o epitélio¹⁷ germinal do rato macho.

Estudos em roedores mostram que o tratamento crônico¹⁸ com reserpina está associado com um aumento de incidência¹³ de fibroadenoma¹⁹ mamário em rato femea, tumores malígnos na vesícula seminal²⁰ de camundongos machos e tumores adrenais malígnos em rato macho. Esses achados foram constatados em estudos de 2 anos, nos quais o fármaco³ foi administrado na alimentação a concentrações de 5 ppm e 10 ppm, que correspondem a cerca de 100-300 vezes a dose humana. Os neoplasmas²¹ de mama²² estão relacionados ao efeito da reserpina sobre o aumento de prolactina²³. Não está claro em que extensão esses achados indicam risco em humanos. A possibilidade de um aumento de risco de cancer²⁴ de mama²² nas usuárias de reserpina foi extensamente investigada, mas não foi confirmada uma associação.