CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS ZOMETA

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: bisfosfonato, código ATC: M05 BA08.

O ácido zoledrônico pertence a uma nova classe de bisfosfonatos altamente potentes que atuam especificamente no osso. É um dos mais potentes inibidores da reabsorção óssea osteoclástica conhecida até o momento.

A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso é baseada na sua elevada afinidade por osso mineralizado, mas o mecanismo molecular preciso que conduz à inibição da atividade osteoclástica é ainda desconhecido. Nos estudos a longo prazo em animais, o ácido zoledrônico inibe a reabsorção óssea sem afetar adversamente a formação, mineralização ou propriedades mecânicas do osso.

Além de ser um inibidor muito potente da reabsorção óssea, o ácido zoledrônico também tem várias propriedades antitumorais que poderiam contribuir para a sua eficácia global no tratamento da doença óssea metastática. As seguintes propriedades foram demonstradas nos estudos pré-clínicos:

In vivo: inibição da reabsorção óssea osteoclástica, alterando o microambiente da medula óssea¹, tornando-a menos propícia ao crescimento das células² tumorais, atividade anti-angiogênica e atividade antinociceptiva.

In vitro: inibição da proliferação dos osteoblastos, atividade citostática e pró-apoptótica direta sobre as células² tumorais, efeito citostático³ sinérgico com outros fármacos antineoplásicos e atividade anti-adesão/invasão.

Farmacocinética

Infusões únicas e múltiplas de 2, 4, 8 e 16 mg de ácido zoledrônico, com a duração de 5 e 15 minutos, em 64 pacientes com metástases⁴ ósseas originaram os seguintes dados farmacocinéticos, que se verificou serem independentes da dose.

Após início da infusão de ácido zoledrônico, as concentrações plasmáticas de fármaco⁵ aumentaram rapidamente, atingindo o máximo no final do período de infusão, seguindo-se uma rápida diminuição para < 10% do valor máximo após 4 horas e < 1% do valor máximo após 24 horas, com um período subseqüente prolongado de concentrações muito baixas, não excedendo 0,1% do valor máximo previamente à segunda infusão do fármaco⁵ no dia 28.

O ácido zoledrônico administrado intravenosamente é eliminado em três fases: desaparecimento bifásico rápido da circulação⁶ sistêmica, com meia-vida t1/2alfa de 0,24 e t1/2
beta de 1,87 horas, seguido de uma longa fase de eliminação, com meia-vida de eliminação terminal t1/2
gamma de 146 horas. Não ocorreu acúmulo de fármaco⁵ no plasma⁷ após administração de doses múltiplas do fármaco⁵ a cada 28 dias. O ácido zoledrônico não é metabolizado e é excretado inalterado por via renal⁸. Durante as primeiras 24 horas, 39 ± 16% da dose administrada é recuperada na urina⁹, enquanto a restante se encontra ligada principalmente ao tecido ósseo¹⁰. Do tecido ósseo¹⁰ é liberado novamente para a circulação⁶ sistêmica, muito lentamente, e eliminado por via renal⁸. O clearance (depuração) corpóreo total é de 5,04 ± 2,5 L/h, independentemente da dose, e não é afetado pelo sexo, idade, raça ou peso corpóreo. O aumento do tempo de infusão de 5 para 15 minutos provocou uma diminuição de 30% na concentração de ácido zoledrônico no final da infusão, no entanto não demonstrou alteração na área sob a curva, da concentração plasmática versus tempo.

Não estão disponíveis dados de farmacocinética para o ácido zoledrônico em pacientes com hipercalcemia ou em pacientes com insuficiência hepática¹¹. O ácido zoledrônico não inibe as enzimas do P450 humano in vitro , não demonstrou biotransformação, e em estudos em animais, menos de 3% da dose administrada foi recuperada nas fezes, sugerindo a não existência de um papel relevante da função hepática¹² na farmacocinética do ácido zoledrônico.

O clearance (depuração) renal⁸ do ácido zoledrônico foi correlacionado com o clearance (depuração) da creatinina¹³ de forma significativamente positiva, em que o clearance (depuração) renal⁸ representa 75 ± 33% do clearance (depuração) da creatinina¹³, a qual mostrou valores médios de 84 ± 29 mL/min (média de 22 a 143 mL/min) nos 64 pacientes com câncer¹⁴ estudados. A análise populacional mostrou que para um paciente com clearance (depuração) da creatinina¹³ de 20 mL/min (insuficiência renal¹⁵ grave), ou 50 mL/min (insuficiência¹⁶ moderada), estima-se um clearance (depuração) correspondente para o ácido zoledrônico de 37% ou 72%, respectivamente, daquele de um paciente com clearance (depuração) da creatinina¹³ de 84 mL/min. Os dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal¹⁵ grave são limitados [clearance (depuração) da creatinina¹³ < 30 mL/min].

O ácido zoledrônico não demonstra afinidade para os componentes celulares do sangue¹⁷ e a ligação às proteínas¹⁸ plasmáticas é baixa (aproximadamente 56%) e independente da concentração de ácido zoledrônico.

Dados de Segurança pré-clínicos

Toxicidade¹⁹ aguda

A dose única não letal intravenosa mais elevada foi de 10 mg/kg de peso corpóreo em camundongos e 0,6 mg/kg em ratos.

Toxicidade¹⁹ subcrônica e crônica

O ácido zoledrônico foi bem tolerado quando administrado por via subcutânea²⁰ em ratos e por via intravenosa em cães em doses diárias de até 0,02 mg/kg, durante 4 semanas. A administração por até 52 semanas, de 0,001 mg/kg/dia por via subcutânea²⁰ em ratos e 0,005 mg/kg/dia por via intravenosa em cães foi igualmente bem tolerada.

Toxicidade¹⁹ na reprodução²¹

O ácido zoledrônico demonstrou-se teratogênico²² no rato em doses subcutâneas ? 0,2 mg/kg. Apesar de não se ter observado teratogenicidade ou fetotoxicidade em coelhos, verificou-se toxicidade¹⁹ materna.

Potencial mutagênico e carcinogênico

O ácido zoledrônico não foi mutagênico nos testes de mutagenicidade realizados e os testes de carcinogenicidade não forneceram quaisquer evidências de potencial carcinogênico.

Tolerância local

A tolerância local testada em coelhos mostrou que a administração intravenosa foi bem tolerada.