RESULTADOS DE EFICÁCIA ZOMETA

Resultados dos estudos clínicos na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto¹ em pacientes com tumores ósseos avançados:

ZOMETA foi comparado ao placebo² na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto¹ (SREs) em pacientes com câncer³ de próstata⁴, 214 homens recebendo ZOMETA 4 mg versus 208 homens recebendo placebo². Após o tratamento inicial de 15 meses, 186 pacientes continuaram por até 9 meses adicionais, totalizando 24 meses de terapia duplo-cega. ZOMETA 4 mg demonstrou vantagem significativa sobre o placebo² na proporção de pacientes apresentando no mínimo um evento relacionado ao esqueleto¹ (SRE) (38% para ZOMETA 4 mg versus 49% para placebo², p = 0,028), prolongando a mediana do tempo até o primeiro SRE (488 dias para ZOMETA 4 mg versus 321 dias para placebo², p = 0,009), e reduzindo a incidência⁵ anual de eventos por paciente - taxa de morbidade⁶ esquelética (0,77 para ZOMETA 4 mg versus 1,47 para placebo², p = 0,005). A análise de múltiplos eventos mostrou uma redução de 36% no risco de desenvolvimento de eventos relacionados ao esqueleto¹ no grupo recebendo ZOMETA comparado ao grupo recebendo placebo² (p = 0,002). A dor foi medida no início e periodicamente durante o estudo. Os pacientes recebendo ZOMETA relataram menor aumento da dor do que aqueles recebendo placebo², e as diferenças atingiram significância nos meses 3, 9, 21 e 24. Pacientes que receberam ZOMETA apresentaram menos fraturas patológicas. Os resultados do tratamento foram menos acentuados em pacientes com lesões⁷ blásticas. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 1.

Tabela 1. Resultados de eficácia (paciente com câncer³ da próstata⁴ tratados com terapêutica⁸ hormonal)

Qualquer SRE (+HIT)
ZOMETA 4 mg     Placebo²

N            
214             208
Proporção de pacientes com SREs (%)
38             49
Valor p
0,028
Mediana de tempo até SRE (dias)
488            321
valor p
0,009
Taxa de morbidade⁶ esquelética
0,77            1,47
Valor p
0,005
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
36             -
Valor p
0,002

Fraturas
ZOMETA 4 mg     Placebo²

N            
214             208
Proporção de pacientes com SREs (%)
17            25
Valor p
0,052
Mediana de tempo até SRE (dias)
NR            NR
valor p
0,020
Taxa de morbidade⁶ esquelética
0,20            0,45
Valor p
0,023
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
NA            NA
Valor p
NA

Radioterapia⁹ do osso
ZOMETA 4 mg     Placebo²

N            
214             208
Proporção de pacientes com SREs (%)
26            33
Valor p
0,119
Mediana de tempo até SRE (dias)
NR            640
Valor p
0,055
Taxa de morbidade⁶ esquelética
0,42            0,89
Valor p
0,060
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
NA            NA
Valor p
NA

* Inclui fraturas vertebrais e não-vertebrais

** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto¹, o número total bem como o tempo até cada evento durante o estudo clínico

Não Alcançado

NA Não Aplicável

Num segundo estudo, ZOMETA reduziu o número de SREs e prolongou em mais de dois meses a mediana de tempo até um SRE na população de pacientes com outros tumores sólidos envolvendo os ossos, cuja mediana de sobrevida¹⁰ era de apenas seis meses [134 pacientes com câncer³ de pulmão¹¹ de não-pequenas células¹² ( NSCLC), 123 com outros tumores sólidos tratados com ZOMETA versus 130 pacientes com NSCLC, 120 com outros tumores sólidos tratados com placebo²]. Após um tratamento inicial de 9 meses, 101 pacientes foram admitidos na extensão de 12 meses do estudo, e 26 completaram o total de 21 meses. ZOMETA 4 mg reduziu a proporção de pacientes com SREs (39% para ZOMETA 4 mg versus 48% para placebo², p = 0,039), prolongou a mediana de tempo até o primeiro SRE (236 dias para ZOMETA 4 mg versus 155 dias para placebo², p = 0,009), e reduziu a incidência⁵ anual de eventos por paciente - taxa de morbidade⁶ esquelética (1,74 para ZOMETA 4 mg versus 2,71 para placebo², p = 0,012). A análise de múltiplos eventos mostrou uma redução de 30,7% no risco de desenvolvimento de eventos relacionados ao esqueleto¹ no grupo recebendo ZOMETA comparado ao grupo recebendo placebo² (p = 0,003). O efeito do tratamento em pacientes com câncer³ de pulmão¹¹ de não-pequenas célulaspareceu ser menor do que nos pacientes com outros tumores sólidos. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 2.

Tabela 2: Resultados de eficácia (pacientes com NSCLC e outros tumores sólidos)

Qualquer SRE (+HIT)
ZOMETA 4 mg     Placebo²

N            
257             250
Proporção de pacientes com SREs (%)
39             48
Valor p
0,039
Mediana de tempo até SRE (dias)
236            155
valor p
0,009
Taxa de morbidade⁶ esquelética
1,74        2,71
Valor p
0,012
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
30,7         -
Valor p
0,003

Fraturas
ZOMETA 4 mg     Placebo²

N            
257             250
Proporção de pacientes com SREs (%)
16            22
Valor p
0,064
Mediana de tempo até SRE (dias)
NR            NR
valor p
0,020
Taxa de morbidade⁶ esquelética
0,39            0,63
Valor p
0,066
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
NA            NA
Valor p
NA

Radioterapia⁹ do osso
ZOMETA 4 mg     Placebo²

N            
257             250
Proporção de pacientes com SREs (%)
29            34
Valor p
0,173
Mediana de tempo até SRE (dias)
424            307
Valor p
0,079
Taxa de morbidade⁶ esquelética
1,24            1,89
Valor p
0,099
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
NA            NA
Valor p
NA

* Inclui fraturas vertebrais e não-vertebrais

** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto¹, o número total bem como o tempo até cada evento durante o estudo clínico

Não Alcançado

NA Não Aplicável

Num terceiro estudo de fase III, randomizado¹³, duplo-cego, comparando ZOMETA 4 mg a pamidronato 90 mg, 1122 pacientes (564 recebendo ZOMETA 4 mg e 558 recebendo pamidronato 90 mg) com mieloma¹⁴ múltiplo ou câncer³ de mama¹⁵, e com pelo menos uma lesão¹⁶ óssea, foram tratados com ZOMETA 4 mg ou pamidronato 90 mg a cada 3 a 4 semanas. Oito pacientes foram excluídos da análise de eficácia devido a não adesão às boas práticas clínicas. Após o tratamento inicial de 12 meses, 606 pacientes foram admitidos na fase de extensão duplo-cega de 12 meses. A terapia total teve duração de 24 meses. Os resultados demonstraram que ZOMETA 4 mg mostrou eficácia comparável ao pamidronato 90 mg na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto¹. As análises de múltiplos eventos revelaram uma redução de risco significativa de 16% (p = 0,030) em pacientes tratados com ZOMETA 4 mg. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 3.

Tabela 3: Resultados de eficácia (pacientes com câncer³ da mama¹⁵ e mieloma¹⁴ múltiplo)

Qualquer SRE (+HIT)
ZOMETA 4 mg     Pam. 90 mg

N            
561             555
Proporção de pacientes com SREs (%)
48            52
Valor p
0,198
Mediana de tempo até SRE (dias)
376            356
valor p
0,151
Taxa de morbidade⁶ esquelética
1,04        1,39
Valor p
0,084
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
16         -
Valor p
0,030

Fraturas
ZOMETA 4 mg     Pam.90 mg
N            
561              555
Proporção de pacientes com SREs (%)
37            39
Valor p
0,653
Mediana de tempo até SRE (dias)
NR            714
valor p
0,672
Taxa de morbidade⁶ esquelética
0,53            0,60
Valor p
0,614
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
NA            NA
Valor p
NA

Radioterapia⁹ do osso
ZOMETA 4 mg     Pam. 90 mg

N            
561            555
Proporção de pacientes com SREs (%)
19            24
Valor p
0,037
Mediana de tempo até SRE (dias)
NR            NR
Valor p
0,026
Taxa de morbidade⁶ esquelética
0,47            0,71
Valor p
0,015
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
NA            NA
Valor p
NA

* Inclui fraturas vertebrais e não-vertebrais

** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto¹, o número total bem como o tempo até cada evento durante o estudo clínico

Não Alcançado

NA Não Aplicável

Nos estudos clínicos realizados em pacientes com metástases¹⁷ ósseas ou lesões⁷ osteolíticas, o perfil de segurança global entre todos os grupos tratados (ácido zoledrônico 4 mg, pamidronato 90 mg e placebo²) foi semelhante no tipo e gravidade.

ZOMETA também foi estudado em um ensaio clínico placebo²-controlado, randomizado¹³, duplo-cego, em 228 pacientes com metástases¹⁷ ósseas decorrentes de câncer³ de mama¹⁵ visando avaliar o efeito de ZOMETA razão da taxa de eventos relacionados ao esqueleto¹ (ERE), calculado através do número total de eventos relacionados ao esqueleto¹ (excluindo hipercalcemia e ajustado para fratura¹⁸ pré-existente), dividido pelo período total de risco. Os pacientes receberam tanto o ZOMETA 4 mg ou placebo² a cada 4 semanas por um ano e foram distribuídos entre grupo tratado com ZOMETA e grupo placebo².

A razão da taxa de eventos relacionados ao esqueleto¹ em um ano foi de 0,61, indicando que o tratamento com ZOMETA reduziu a taxa de recorrência¹⁹ de eventos relacionados ao esqueleto¹ em 39% comparado ao grupo placebo² (p=0,027). A proporção de pacientes com pelo menos um evento relacionado ao esqueleto¹ (excluindo hipercalcemia) foi de 29,8% no grupo tratado com ZOMETA versus 49,6% no grupo placebo² (p=0,003). O tempo mediano para detecção do primeiro evento relacionado ao esqueleto¹ no braço em uso de ZOMETA ao final do estudo não foi alcançado e foi significativamente prolongado quando comparado ao grupo placebo² (p=0,007). ZOMETA reduziu o risco de evento relacionado ao esqueleto¹ em 41% em análises de eventos múltiplos (razão de risco = 0,59, p=0,019) quando comparado ao grupo placebo².

No grupo tratado com ZOMETA, ocorreu redução dos escores de dor comparado ao nível basal (usando o BPI "Brief Pain Inventory") a partir da quarta semana de tratamento e a cada subseqüente avaliação durante o estudo, enquanto que o escore de dor no grupo placebo² não alterou ou aumentou a partir do nível basal (Figura 1). ZOMETA inibiu a piora do escore analgésico²⁰ mais que o grupo placebo². Adicionalmente, 71,8% dos pacientes tratados com ZOMETA versus 63,1% dos pacientes do grupo placebo² demonstraram melhora ou nenhuma alteração no escore de desempenho segundo ECOG ("Easter Cooperative Oncology Group") na observação final.

Estudos clínicos na hipercalcemia induzida por tumor²¹ demonstraram que o efeito do ácido zoledrônico se caracteriza pela diminuição do cálcio sérico e da excreção urinária de cálcio.

Para avaliar os efeitos de ZOMETA versus pamidronato 90 mg, combinaram-se os resultados de dois estudos pivotais multicêntricos em pacientes com hipercalcemia induzida por tumor²¹ (HIT) numa análise pré-planejada. Os resultados mostraram que ZOMETA 4 mg e 8 mg foram estatisticamente superiores ao pamidronato 90 mg para a proporção de pacientes que respondem completamente, no 7º dia e 10° dia. Verificou-se uma normalização mais rápida do cálcio sérico corrigido no 4° dia para 8 mg de ZOMETA e no 7° dia para 4 mg e 8 mg de ZOMETA. Foram observadas as seguintes taxas de resposta:

Tabela 4: Proporção de respostas completas por dia nos estudos HIT combinados:

ZOMETA 4 mg (N=86)
4º dia        45,3% (p=0,104)
7° dia         82,6% (p=0,005)*
10° dia        88,4% (p=0,002)*

ZOMETA 8 mg (N=90)
4° dia         55,6% (p=0,021)*
7° dia         83,3% (p=0,010)*
10° dia         86,7% (p=0,015)*

Pamidronato 90 mg (N=99)
4° dia          33,3%
7° dia         63,6%
10° dia         69,7%

Os valores de *p denotam superioridade estatística sobre o pamidronato

O tempo médio para atingir a normocalcemia foi de 4 dias. No 10° dia, a taxa de resposta foi de 87 a 88% para os grupos em tratamento com ZOMETA versus 70% para pamidronato 90 mg. O tempo médio para recidivas²² (retorno dos níveis do cálcio sérico corrigido pela albumina²³ ? 2,9 mmol/L²⁴) foi de 30 a 40 dias para pacientes²⁵ tratados com ZOMETA versus 17 dias para aqueles tratados com pamidronato 90 mg. Os resultados mostraram que o tempo para recaída em ambas as doses de ZOMETA foi estatisticamente superior ao do pamidronato 90 mg. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre as duas doses de ZOMETA.

Nos estudos clínicos realizados em pacientes com hipercalcemia induzida por tumor²¹, o perfil de segurança global entre todos os grupos tratados (ácido zoledrônico 4 e 8 mg, pamidronato 90 mg e placebo²) foi semelhante no tipo e gravidade.