CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS CYMBALTA

Descrição: CYMBALTA, cloridrato de duloxetina, é um inibidor da recaptação de serotonina e noradrenalina¹ (IRSN). É apresentado em forma de cápsulas de liberação retardada para administração oral. Não está relacionado quimicamente a outros IRSN, tricíclicos, tetracíclicos ou outras drogas eficazes disponíveis no tratamento do transtorno depressivo maior (TDM). Seu nome químico é cloridrato de (+)-(S)-N-metil-?-(1-naftaleniloxi)-2-tiofenopropanamina. A fórmula empírica é C18H19NOS• HCl, que corresponde a um peso molecular de 333,88. É um sólido branco a branco levemente acastanhado e levemente solúvel em água.
Propriedades Farmacológicas
Mecanismo de Ação: o mecanismo de ação presumido de CYMBALTA no tratamento da depressão maior está ligado à inibição da recaptação neuronal de serotonina e de noradrenalina¹, resultando em um aumento na neurotransmissão destas substâncias no sistema nervoso central².
Acredita-se que a ação de inibição da dor proporcionada por CYMBALTA seja resultado da potenciação das vias descendentes inibitórias de dor no sistema nervoso central².
CYMBALTA é um inibidor potente da recaptação de serotonina e de noradrenalina¹, apresentando afinidade fraca pelos transportadores que promovem a recaptação de dopamina³. Além disto, tem baixa ou nenhuma afinidade por receptores dopaminérgicos, histaminérgicos, colinérgicos e adrenégicos. Em estudos pré-clínicos, CYMBALTA aumentou os níveis extracelulares de serotonina e de noradrenalina¹, de forma dosedependente, em várias áreas do cérebro⁴ de animais.
Estudos neuroquímicos e comportamentais em animais mostraram um aumento da neurotransmissão tanto de serotonina quanto de noradrenalina¹ no sistema nervoso central². CYMBALTA também normalizou o limiar de dor em diversos modelos préclínicos de dor inflamatória e dor neuropática⁵, além de atenuar o comportamento da dor em um modelo de dor persistente.
Farmacocinética:
Absorção - Em humanos, CYMBALTA é bem absorvido quando administrado por via oral e sua concentração plasmática máxima (Cmax) ocorre 6 horas após sua administração. Quando administrado com alimento, o pico de concentração é atingido em 6 a 10 horas, ocorrendo também uma discreta diminuição na absorção (aproximadamente 11%). Não há diferença clinicamente importante nos parâmetros farmacocinéticos entre doses matinais e vespertinas.
Distribuição - O volume de distribuição aparente de CYMBALTA é de aproximadamente 1.640 litros. CYMBALTA encontra-se altamente ligado (> 90%) às proteínas⁶ plasmáticas, principalmente à albumina⁷ e à glicoproteína ?1-ácida. A ligação protéica não é afetada pela insuficiência renal⁸ ou hepática⁹.
Metabolismo¹⁰ - CYMBALTA é extensivamente metabolizado e seus metabólitos¹¹ são excretados principalmente na urina¹². As principais vias de biotransformação de CYMBALTA envolvem a oxidação do anel naftil, seguida por conjugação e posterior oxidação. Tanto CYP2D6 quanto CYP1A2 catalisam a formação dos dois principais metabólitos¹¹ de CYMBALTA, o conjugado glucuronídeo da 4-hidroxi duloxetina e o sulfato conjugado da 5-hidróxi,6-metóxi duloxetina. Os metabólitos¹¹ circulantes não são
farmacologicamente ativos.
Excreção - A meia-vida de eliminação de CYMBALTA é de 12,1 horas e o clearance plasmático é de 101 l/h. A maior parte de CYMBALTA (70%) é recuperada na urina¹² na forma de metabólitos¹¹ e aproximadamente 20% são recuperados nas fezes.
Farmacocinética em populações especiais:
Sexo - Embora tenham sido identificadas diferenças farmacocinéticas entre homens e mulheres (clearance plasmático mais baixo em mulheres), a magnitude das alterações não foi suficiente para justificar um ajuste de dose baseado apenas no sexo.
Idade - Embora tenham sido identificadas diferenças farmacocinéticas entre mulheres de meia-idade e idosas (? 65 anos) [AUC¹³ (área sob a curva) é mais alta e a meia-vida é mais longa em mulheres idosas], a magnitude das alterações não foi suficiente para justificar um ajuste de dose baseado apenas na idade (ver POSOLOGIA).
Fumantes - A biodisponibilidade de CYMBALTA parece ser cerca de 1/3 mais baixa em fumantes do que em não-fumantes. No entanto, não há necessidade de modificações na dose baseadas apenas neste parâmetro.
Insuficiência renal⁸ - Análises farmacocinéticas populacionais sugerem que disfunção renal¹⁴ de leve a moderada (clearance de creatinina¹⁵ estimado 30-80 ml/min) não tem interferência significativa sobre o clearance da duloxetina.
Pacientes com doença renal¹⁴ em fase terminal, recebendo diálise¹⁶ intermitente¹⁷, tiveram os valores de Cmax e AUC¹³ de CYMBALTA duas vezes mais altos comparados com indivíduos sadios. A meia-vida de eliminação foi similar em todos os grupos.
Assim, CYMBALTA não é recomendado para pacientes¹⁸ com doença renal¹⁴ em fase terminal (necessitando de diálise¹⁶) ou com disfunção renal¹⁴ grave (clearance de creatinina¹⁵ < 30 ml/min) (ver CONTRA-INDICAÇÕES e USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO).
Insuficiência hepática¹⁹ - Pacientes com cirrose²⁰ tiveram uma meia-vida de CYMBALTA substancialmente mais longa e o clearance foi de apenas aproximadamente 15% do clearance dos indivíduos sadios. Não é recomendada a administração de CYMBALTA em pacientes com insuficiência hepática¹⁹ (ver CONTRA-INDICAÇÕES e USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO).