FARMACOCINÉTICA ONGLYZA

A farmacocinética da saxagliptina e de seu metabólito¹ ativo, 5-hidroxi saxagliptina, foram similares em indivíduos saudáveis e em pacientes com diabetes mellitus² tipo 2. Os valores de Cmax e AUC³ da saxagliptina e de seu metabólito¹ ativo aumentaram proporcionalmente no intervalo de dose de 2,5 mg a 400 mg. Após uma dose oral única de 5 mg de saxagliptina em indivíduos saudáveis, os valores de AUC³ plasmático médio para a saxagliptina e o seu metabólito¹ ativo foram 78 ng.h/mL e 214 ng.h/mL, respectivamente. Os valores plasmáticos correspondentes de Cmax foram 24 ng/mL e 47 ng/mL, respectivamente. A variação média (CV%) para a AUC³ e Cmax para ambos, saxagliptina e seu metabólito¹ ativo, foi inferior a 25%.

Nenhum acúmulo apreciável foi observado da saxagliptina e de seu metabólito¹ ativo com repetidas doses únicas diárias em qualquer nível de dose. Nenhuma dependência de dose e de tempo foi observada na depuração da saxagliptina e de seu metabólito¹ ativo durante 14 dias administrando doses diárias de saxagliptina que variaram entre 2,5 mg e 400 mg.

Absorção

O tempo médio para a concentração máxima (Tmax) após a administração de uma dose de 5 mg uma vez ao dia foi de 2 horas para saxagliptina e 4 horas para o seu metabolito¹ ativo. A administração com uma refeição rica em gorduras resultou em um aumento de Tmax da saxagliptina por aproximadamente 20 minutos em relação ao jejum. Houve um aumento de 27% na AUC³ da saxagliptina quando administrada com uma refeição, em comparação com condições de jejum. ONGLYZA pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

A ligação às protéinas plasmáticas in vitro da saxagliptina e do seu metabólito¹ ativo no soro⁴ humano está abaixo dos níveis mensuráveis. Por isso, não é esperado que se altere a disposição da saxagliptina com mudanças nos níveis de proteínas⁵ sanguíneas em vários estados da doença (por exemplo, insuficiência renal⁶ ou hepática⁷).

Metabolismo⁸

O metabolismo⁸ da saxagliptina é mediado, principalmente, pelo citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). O metabólito¹ ativo da saxagliptina também é inibidor da DPP4, que tem a metade da potênciada saxagliptina. Portanto, fortes inibidores e indutores da CYP3A4/5 alterarão a farmacocinética da saxagliptina e de seu metabólito¹ ativo.

Excreção

A saxagliptina é eliminada por ambas as vias: renal⁹ e hepática⁷. Após uma dose única de 50 mg de 14C-saxagliptina, 24%, 36% e 75% da dose de saxagliptina foi excretada na urina¹⁰, e seu metabólito¹ ativo, e radioatividade total, respectivamente. A média da depuração renal⁹ da saxagliptina (~230 mL/min) foi maior do que a taxa média estimada de filtração glomerular (~120 mL/min), sugerindo alguma excreção renal⁹ ativa. Um total de 22% da radioatividade administrada foi recuperada nas fezes que representam a fração da dose da saxagliptina excretada na bile¹¹ e/ou do fármaco¹² não absorvido no trato gastrointestinal. Após uma dose oral única de ONGLYZA 5 mg a indivíduos saudáveis, a meia-vida plasmática média terminal (t1/2) para saxagliptina e seu metabólito¹ ativo foi de 2,5 e 3,1 horas, respectivamente.

Populações especiais

Insuficiência Renal⁶

Em um estudo de dose única, de caráter aberto foi conduzido para avaliar a farmacocinética da saxagliptina (10 mg/dose) em indivíduos portadores de vários níveis de insuficiência renal⁶ crônica (N=8 por grupo) comparados com indivíduos com função renal⁹ normal. O estudo incluiu pacientes com insuficiência renal⁶ classificada conforme o clearance de creatinina¹³: leve (>50 a ≤80 mL/min), moderado (30 a ≤50 mL/min), e grave (<30 mL/min), assim como pacientes com insuficiência renal⁶ terminal em hemodiálise¹⁴. O clearance de creatinina¹³ foi estimado da creatinina¹³ sérica baseada na fórmula Cockcroft-Gault:

O nível de comprometimento renal⁹ não afetou os valores de Cmax de saxagliptina ou de seu metabólito¹ ativo. Em indivíduos com insuficiência renal⁶ leve o valor de AUC³ de saxagliptina e de seu metabólito¹ ativo ficou entre 20% e 70% maior, respectivamente, do que os valores de AUC³ em indivíduos com função renal⁹ normal. Como o aumento dessa magnitude não demonstrou relevância clínica não é necessário realizar ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal⁶ leve. Em indivíduos com insuficiência renal⁶ moderada ou grave, os valores de AUC³ de saxagliptina e de seu metabólito¹ ativo foram entre 2,1- e 4,5-vezes maior, respectivamente, que os valores AUC³ em pacientes com função renal⁹ normal. A dose recomendada é de 2,5 mg em pacientes com insuficiência renal⁶ moderada ou grave, assim como em indivíduos com insuficiência renal⁶ terminal que requeiram hemodiálise¹⁴. A saxagliptina é removida pela hemodiálise¹⁴.

Insuficiência hepática¹⁵

Em indivíduos com insuficiência hepática¹⁵ (classificados por Child-Pugh em classes A, B e C), os valores médios de Cmax e AUC³ de saxagliptina foram de até 8% a 77% maiores, respectivamente, quando comparados a controles sadios após administração única de 10 mg de saxagliptina. Os valores de Cmax e AUC³ correspondentes de seu metabólito¹ ativo foram de 59% a 33% menores, respectivamente, quando comparados ao grupo controle de voluntários sadios. Essas diferenças não foram consideradas clinicamente significativas. Não é necessário realizar ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática¹⁵.

Índice de massa corporal¹⁶

Nenhum ajuste de dose é recomendado baseado no índice de massa corporal¹⁶ (IMC¹⁷). IMC¹⁷ não foi identificado como variável significativa no clearance aparente da saxagliptina ou do seu metabólito¹ ativo em uma análise farmacocinética populacional.

Idosos

Não há recomendação de ajuste de dose baseado apenas na idade. Indivíduos idosos (65 – 80 anos) obtiveram valores geométricos 23% e 59% maiores de Cmax e AUC³ médias, respectivamente, para saxagliptina do que em indivíduos jovens (18-40 anos). As diferenças observadas na farmacocinética do metabólito¹ ativo da saxagliptina entre indivíduos idosos e jovens normalmente refletiu as diferenças ocorridas na farmacocinética da saxagliptina. A diferença entre a farmacocinética da saxagliptina e de seu metabólito¹ ativo em indivíduos jovens e idosos provavelmente acontece graças a fatores múltiplos incluindo declínio na função renal⁹ e na capacidade metabólica conforme aumenta a idade. A idade não foi identificada como uma variante significativa no clearance aparente da saxagliptina ou do seu metabólito¹ ativo em uma análise farmacocinética populacional.

Pediatria

Estudos caracterizando a farmacocinética de saxagliptina em pacientes pediátricos não foram realizados.

Sexo

Não há recomendação de ajuste de dose baseado no sexo do paciente. Não foi observada diferença significativa na farmacocinética da saxagliptina entre homens e mulheres.

Comparadas aos homens, as mulheres obtiveram valores de exposição 25% maiores ao metabólito¹ ativo da saxagliptina do que os homens, mas é improvável que essa diferença possua relevância clínica. O sexo do paciente não foi identificado como uma variante significativa no clearance da saxagliptina ou do seu metabólito¹ ativo em uma análise farmacocinética populacional.

Raça e etnicidade

Não há recomendação de ajuste de dose baseado na raça do paciente. Em uma análise de modelo experimental comparou-se a farmacocinética da saxagliptina e de seu metabólito¹ ativo em 309 indivíduos brancos e 105 indivíduos de outra raça que não a branca (consistindo em um grupo de 6 raças). Não foi observada diferença significativa na farmacocinética da saxagliptina entre as duas populações.