FARMACOCINÉTICA ONGLYZA

Atualizado em 28/05/2016

A farmacocinética da saxagliptina e de seu metabólito1 ativo, 5-hidroxi saxagliptina, foram similares em indivíduos saudáveis e em pacientes com diabetes mellitus2 tipo 2. Os valores de Cmax e AUC da saxagliptina e de seu metabólito1 ativo aumentaram proporcionalmente no intervalo de dose de 2,5 mg a 400 mg. Após uma dose oral única de 5 mg de saxagliptina em indivíduos saudáveis, os valores de AUC plasmático médio para a saxagliptina e o seu metabólito1 ativo foram 78 ng.h/mL e 214 ng.h/mL, respectivamente. Os valores plasmáticos correspondentes de Cmax foram 24 ng/mL e 47 ng/mL, respectivamente. A variação média (CV%) para a AUC e Cmax para ambos, saxagliptina e seu metabólito1 ativo, foi inferior a 25%.

Nenhum acúmulo apreciável foi observado da saxagliptina e de seu metabólito1 ativo com repetidas doses únicas diárias em qualquer nível de dose. Nenhuma dependência de dose e de tempo foi observada na depuração da saxagliptina e de seu metabólito1 ativo durante 14 dias administrando doses diárias de saxagliptina que variaram entre 2,5 mg e 400 mg.

Absorção

O tempo médio para a concentração máxima (Tmax) após a administração de uma dose de 5 mg uma vez ao dia foi de 2 horas para saxagliptina e 4 horas para o seu metabolito1 ativo. A administração com uma refeição rica em gorduras resultou em um aumento de Tmax da saxagliptina por aproximadamente 20 minutos em relação ao jejum. Houve um aumento de 27% na AUC da saxagliptina quando administrada com uma refeição, em comparação com condições de jejum. ONGLYZA pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

A ligação às protéinas plasmáticas in vitro da saxagliptina e do seu metabólito1 ativo no soro3 humano está abaixo dos níveis mensuráveis. Por isso, não é esperado que se altere a disposição da saxagliptina com mudanças nos níveis de proteínas4 sanguíneas em vários estados da doença (por exemplo, insuficiência renal5 ou hepática6).

Metabolismo7

O metabolismo7 da saxagliptina é mediado, principalmente, pelo citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). O metabólito1 ativo da saxagliptina também é inibidor da DPP4, que tem a metade da potênciada saxagliptina. Portanto, fortes inibidores e indutores da CYP3A4/5 alterarão a farmacocinética da saxagliptina e de seu metabólito1 ativo.

Excreção

A saxagliptina é eliminada por ambas as vias: renal8 e hepática6. Após uma dose única de 50 mg de 14C-saxagliptina, 24%, 36% e 75% da dose de saxagliptina foi excretada na urina9, e seu metabólito1 ativo, e radioatividade total, respectivamente. A média da depuração renal8 da saxagliptina (~230 mL/min) foi maior do que a taxa média estimada de filtração glomerular (~120 mL/min), sugerindo alguma excreção renal8 ativa. Um total de 22% da radioatividade administrada foi recuperada nas fezes que representam a fração da dose da saxagliptina excretada na bile10 e/ou do fármaco11 não absorvido no trato gastrointestinal. Após uma dose oral única de ONGLYZA 5 mg a indivíduos saudáveis, a meia-vida plasmática média terminal (t1/2) para saxagliptina e seu metabólito1 ativo foi de 2,5 e 3,1 horas, respectivamente.

Populações especiais

Insuficiência Renal5

Em um estudo de dose única, de caráter aberto foi conduzido para avaliar a farmacocinética da saxagliptina (10 mg/dose) em indivíduos portadores de vários níveis de insuficiência renal5 crônica (N=8 por grupo) comparados com indivíduos com função renal8 normal. O estudo incluiu pacientes com insuficiência renal5 classificada conforme o clearance de creatinina12: leve (>50 a ≤80 mL/min), moderado (30 a ≤50 mL/min), e grave (<30 mL/min), assim como pacientes com insuficiência renal5 terminal em hemodiálise13. O clearance de creatinina12 foi estimado da creatinina12 sérica baseada na fórmula Cockcroft-Gault:

O nível de comprometimento renal8 não afetou os valores de Cmax de saxagliptina ou de seu metabólito1 ativo. Em indivíduos com insuficiência renal5 leve o valor de AUC de saxagliptina e de seu metabólito1 ativo ficou entre 20% e 70% maior, respectivamente, do que os valores de AUC em indivíduos com função renal8 normal. Como o aumento dessa magnitude não demonstrou relevância clínica não é necessário realizar ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal5 leve. Em indivíduos com insuficiência renal5 moderada ou grave, os valores de AUC de saxagliptina e de seu metabólito1 ativo foram entre 2,1- e 4,5-vezes maior, respectivamente, que os valores AUC em pacientes com função renal8 normal. A dose recomendada é de 2,5 mg em pacientes com insuficiência renal5 moderada ou grave, assim como em indivíduos com insuficiência renal5 terminal que requeiram hemodiálise13. A saxagliptina é removida pela hemodiálise13.

Insuficiência hepática14

Em indivíduos com insuficiência hepática14 (classificados por Child-Pugh em classes A, B e C), os valores médios de Cmax e AUC de saxagliptina foram de até 8% a 77% maiores, respectivamente, quando comparados a controles sadios após administração única de 10 mg de saxagliptina. Os valores de Cmax e AUC correspondentes de seu metabólito1 ativo foram de 59% a 33% menores, respectivamente, quando comparados ao grupo controle de voluntários sadios. Essas diferenças não foram consideradas clinicamente significativas. Não é necessário realizar ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática14.

Índice de massa corporal15

Nenhum ajuste de dose é recomendado baseado no índice de massa corporal15 (IMC16). IMC16 não foi identificado como variável significativa no clearance aparente da saxagliptina ou do seu metabólito1 ativo em uma análise farmacocinética populacional.

Idosos

Não há recomendação de ajuste de dose baseado apenas na idade. Indivíduos idosos (65 – 80 anos) obtiveram valores geométricos 23% e 59% maiores de Cmax e AUC médias, respectivamente, para saxagliptina do que em indivíduos jovens (18-40 anos). As diferenças observadas na farmacocinética do metabólito1 ativo da saxagliptina entre indivíduos idosos e jovens normalmente refletiu as diferenças ocorridas na farmacocinética da saxagliptina. A diferença entre a farmacocinética da saxagliptina e de seu metabólito1 ativo em indivíduos jovens e idosos provavelmente acontece graças a fatores múltiplos incluindo declínio na função renal8 e na capacidade metabólica conforme aumenta a idade. A idade não foi identificada como uma variante significativa no clearance aparente da saxagliptina ou do seu metabólito1 ativo em uma análise farmacocinética populacional.

Pediatria

Estudos caracterizando a farmacocinética de saxagliptina em pacientes pediátricos não foram realizados.

Sexo

Não há recomendação de ajuste de dose baseado no sexo do paciente. Não foi observada diferença significativa na farmacocinética da saxagliptina entre homens e mulheres.

Comparadas aos homens, as mulheres obtiveram valores de exposição 25% maiores ao metabólito1 ativo da saxagliptina do que os homens, mas é improvável que essa diferença possua relevância clínica. O sexo do paciente não foi identificado como uma variante significativa no clearance da saxagliptina ou do seu metabólito1 ativo em uma análise farmacocinética populacional.

Raça e etnicidade

Não há recomendação de ajuste de dose baseado na raça do paciente. Em uma análise de modelo experimental comparou-se a farmacocinética da saxagliptina e de seu metabólito1 ativo em 309 indivíduos brancos e 105 indivíduos de outra raça que não a branca (consistindo em um grupo de 6 raças). Não foi observada diferença significativa na farmacocinética da saxagliptina entre as duas populações.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
2 Diabetes mellitus: Distúrbio metabólico originado da incapacidade das células de incorporar glicose. De forma secundária, podem estar afetados o metabolismo de gorduras e proteínas.Este distúrbio é produzido por um déficit absoluto ou relativo de insulina. Suas principais características são aumento da glicose sangüínea (glicemia), poliúria, polidipsia (aumento da ingestão de líquidos) e polifagia (aumento da fome).
3 Soro: Chama-se assim qualquer líquido de características cristalinas e incolor.
4 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
5 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
6 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
7 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
8 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
9 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
10 Bile: Agente emulsificador produzido no FÍGADO e secretado para dentro do DUODENO. Sua composição é formada por s ÁCIDOS E SAIS BILIARES, COLESTEROL e ELETRÓLITOS. A bile auxilia a DIGESTÃO das gorduras no duodeno.
11 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
12 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
13 Hemodiálise: Tipo de diálise que vai promover a retirada das substâncias tóxicas, água e sais minerais do organismo através da passagem do sangue por um filtro. A hemodiálise, em geral, é realizada 3 vezes por semana, em sessões com duração média de 3 a 4 horas, com o auxílio de uma máquina, dentro de clínicas especializadas neste tratamento. Para que o sangue passe pela máquina, é necessária a colocação de um catéter ou a confecção de uma fístula, que é um procedimento realizado mais comumente nas veias do braço, para permitir que estas fiquem mais calibrosas e, desta forma, forneçam o fluxo de sangue adequado para ser filtrado.
14 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
15 Índice de massa corporal: Medida usada para avaliar se uma pessoa está abaixo do peso, com peso normal, com sobrepeso ou obesa. É a medida mais usada na prática para saber se você é considerado obeso ou não. Também conhecido como IMC. É calculado dividindo-se o peso corporal em quilogramas pelo quadrado da altura em metros. Existe uma tabela da Organização Mundial de Saúde que classifica as medidas de acordo com o resultado encontrado.
16 IMC: Medida usada para avaliar se uma pessoa está abaixo do peso, com peso normal, com sobrepeso ou obesa. É a medida mais usada na prática para saber se você é considerado obeso ou não. Também conhecido como IMC. É calculado dividindo-se o peso corporal em quilogramas pelo quadrado da altura em metros. Existe uma tabela da Organização Mundial de Saúde que classifica as medidas de acordo com o resultado encontrado.

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