REAÇÕES ADVERSAS ONGLYZA

Atualizado em 28/05/2016


Experiência com Estudos Clínicos

Como os ensaios clínicos1 são conduzidos sob condições muito diversas, as taxas de reações adversas observadas nos ensaios clínicos1 de um fármaco2 não podem ser comparadas diretamente com as taxas em ensaios clínicos1 de um outro fármaco2, pois nem sempre refletem as taxas observadas na prática.

Monoterapia e terapia em combinação

Em dois estudos de monoterapia placebo3-controlados de 24 semanas de duração, os pacientes foram tratados diariamente com ONGLYZA 2,5 mg, ONGLYZA 5 mg e placebo3. Três estudos placebo3-controlados, de terapia combinada4 de 24 semanas também foram realizados, um com metformina5, um com tiazolidinediona (pioglitazona ou rosiglitazona), e um com glibenclamida. Nestes três estudos, os pacientes foram randomizados para receber ONGLYZA 2,5 mg ou 5 mg diariamente ou placebo3 em adição à terapia. Um braço de tratamento com saxagliptina 10 mg foi incluído em um dos ensaios em monoterapia, e em combinação com metformina5.

Em uma análise pré-especificada dos dados da 24ª semana (indepententemente de resgate glicêmico) dois estudos de monoterapia e dos estudos de terapia combinada4 com metformina5, TZD e glibenclamida, a incidência6 total de eventos adversos nos pacientes tratados com o ONGLYZA 2,5 e 5 mg foi semelhante ao placebo3 (72,0% e 72,2% contra 70,6%). A descontinuação da terapia devido a eventos adversos ocorreu 2,2%, 3,3% e 1,8%, dos pacientes recebendo ONGLYZA 2,5 mg, 5 mge placebo3, respectivamente. Os eventos adversos mais comuns (relatados por pelo menos 2 pacientes tratados com ONGLYZA 2,5 mg ou pelo menos 2 pacientes tratados com ONGLYZA 5 mg) associados à interrupção da terapêutica7 incluíram linfopenia (0,1% e 0,5% versus 0%, respectivamente), erupção8 cutânea9 (0,2% e 0,3% versus 0,3%), aumento da creatinina10 sanguínea (0,3% e 0% versus 0%) e aumento da creatinina10 fosfoquinase (0,1% e 0,2% versus 0%). As reações adversas nesta análise conjunta relatados (independentemente da avaliação do investigador da causalidade) em ≥ 5% dos pacientes tratados com ONGLYZA 5 mg, e mais frequentemente do que nos pacientes tratados com placebo3 são apresentados na Tabela 10.

A tabela mostra dados de 24 semanas independentemente do resgate glicêmico. Nos pacientes tratados com ONGLYZA 2,5 mg, cefaléia11 (6,5%) foi a única reação adversa relatada com uma taxa ≥ 5% e mais frequentemente do que nos pacientes tratados com placebo3.

Nesta análise associada, as reações adversas que foram notificadas em ≥ 2% dos pacientes tratados com ONGLYZA 2,5 mg ou 5 mg e ≥ 1% mais freqüentemente comparado com o placebo3 incluem as seguintes: sinusite12 (2,9% e 2,6% contra 1,6%, respectivamente), dor abdominal (2,4% e 1,7% contra 0,5%), gastroenterite13 (1,9% e 2,3% contra 0,9%) e vômitos14 (2,2% e 2,3% contra 1,3%).

No estudo de adição de TZD, a incidência6 de edema15 periférico foi maior para ONGLYZA 5 mg versus placebo3 (8,1% e 4,3%, respectivamente). A incidência6 de edema15 periférico para ONGLYZA 2,5 mg foi de 3,1%. Nenhuma das reações adversas relatadas de edema15 periférico resultou em descontinuação da droga no estudo. Taxas de edema15 periférico para ONGLYZA 2,5 mg e ONGLYZA 5 mg versus placebo3 foram de 3,6% e 2% versus 3%, administrado em monoterapia, 2,1% e 2,1% versus 2,2%, dado como terapia adjuvante à metformina5 e 2,4% e 1,2% versus 2,2%, dado como terapia adjuvante para glibenclamida.

A taxa de incidência6 de fraturas foi de 1,0 e 0,6 por 100 pacientes-ano, respectivamente, para ONGLYZA (análise combinada de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg) e placebo3. A taxa de incidência6 de eventos de fratura16 em pacientes que receberam ONGLYZA não aumentou ao longo do tempo.

Causalidade não foi estabelecida e estudos não-clínicos não demonstraram efeitos adversos da saxagliptina no osso.

Um evento de trombocitopenia17, consistente com um diagnóstico18 de púrpura19 trombocitopênica idiopática20, foi observado no programa clínico. A relação deste evento para ONGLYZA não é conhecido.

Uso em insuficiência renal21

ONGLYZA 2,5 mg foi comparado a placebo3 em um estudo de 12 semanas feito em pacientes com diabetes tipo 222 e insuficiência renal21 moderada ou grave, ou doença renal23 em estágio terminal (ESRD). A incidência6 de eventos adversos, incluindo eventos adversos graves, e descontinuações devidas a eventos adversos, foi similar entre ONGLYZA e placebo3.

Reações adversas associadas com ONGLYZA coadministrada com metformina5 em pacientes virgens de tratamento para Diabetes Tipo 222

A Tabela 7 mostra as reações adversas notificadas (independentemente da avaliação do investigador da causalidade) em ≥ 5% dos pacientes que participam em um estudo adicional de 24 semanas, ativo-controlado de ONGLYZA coadministrada com metformina5 no tratamento de pacientes virgens de tratamento.

Hipoglicemia24

As reações adversas de hipoglicemia24 foram baseadas em todos os relatos de hipoglicemia24, uma medição de glicose25 concorrente não era necessária. No estudo com adição de glibenclamida, a incidência6 global de hipoglicemia24 relatada foi maior para ONGLYZA 2,5 mg e ONGLYZA 5 mg (13,3% e 14,6%) versus placebo3 (10,1%). A incidência6 de hipoglicemia24 confirmada neste estudo, definida como sintomas26 de hipoglicemia24 acompanhada por um valor de glicose25 no dedo ≤ 50 mg/dL27, foi de 2,4% e 0,8% para ONGLYZA 2,5 mg e ONGLYZA 5 mg e 0,7% para o placebo3. A incidência6 de hipoglicemia24 relatada para ONGLYZA 2,5 mg e ONGLYZA 5 mg versus placebo3 administrada como monoterapia foi de 4,0% e 5,6% versus 4,1%, respectivamente, 7,8% e 5,8% contra 5% dado como terapia adjuvante à metformina5 e 4,1% e 2,7% versus 3,8%, dado como terapia adjuvante para TZD. A incidência6 de hipoglicemia24 relatada foi de 3,4% em pacientes sem tratamento prévio dado ONGLYZA 5 mg e metformina5 e 4,0% em pacientes que receberam apenas metformina5.

No estudo ativamente controlado, comparando terapia adjuvante com ONGLYZA 5 mg a glipizida28 em pacientes inadequadamente controlados com metformina5 isolada, a incidência6 de hipoglicemia24 relatada foi 3% (19 eventos em 13 pacientes) com ONGLYZA versus 36,3% (750 eventos em 156 pacientes) com glipizida28. Hipoglicemia24 sintomática29 confirmada (acompanhada por glicose sanguínea30 em ponta do dedo <50 mg/dL27) não foi relatada em nenhum dos pacientes tratados com ONGLYZA e foi relatada em 35 pacientes tratados com glipizida28 (8,1%) (p<0,0001).

Durante as 12 semanas de tratamento nos pacientes com insuficiência renal21 moderada ou grave ou ESDR, a incidência6 total de hipoglicemia24 reportada foi 20% entre os pacientes tratados com ONGLYZA 2,5 mg e 22% entre os pacientes tratados com placebo3. Quatro pacientes tratados com ONGLYZA (4,7%) e três pacientes tratados com placebo3 (3,5%) relataram ao menos um episódio de hipoglicemia24 sintomática29 confirmada (acompanhada por glicose sanguínea30 em ponta do dedo <50 mg/dL27).

Reações de hipersensibilidade

Eventos relacionados à hipersensibilidade, tais como urticária31 e edema15 facial, na análise conjunta dos 5 estudos até à semana 24, foram relatados em 1,5%, 1,5% e 0,4% dos pacientes que receberam ONGLYZA 2,5 mg, ONGLYZA 5 mg e placebo3, respectivamente.

Nenhum desses eventos em pacientes que receberam ONGLYZA necessitou de internação ou foi relatado como risco de vida por parte dos investigadores. Um paciente tratado com saxagliptina nesta análise conjunta interrompeu o tratamento devido à urticária31 generalizada e edema15 facial.

Infecções32

Na base de dados para saxagliptina do estudo clínico não-cego, controlado, até o momento houve 6 relatos (0,12%) de tuberculose33 entre os 4959 pacientes tratados com saxagliptina (1,1 por 1000 pacientes-anos) comparados a nenhum relato de tuberculose33 entre os 2868 tratados com o comparador. Dois destes seis casos foram confirmados com testes laboratoriais. Os demais casos tiveram informação limitada ou diagnóstico18 presumido de tuberculose33. Nenhum dos seis casos ocorreu nos Estados Unidos ou Europa Ocidental. Um caso ocorreu no Canadá em um paciente originário da Indonésia que recentemente havia visitado a Indonésia. A duração do tratamento com saxagliptina até o relato de tuberculose33 variou de 144 a 929 dias.

A contagem de linfócitos pós-tratamento foi consistente dentro da faixa de referência para quatro casos. Um paciente apresentou linfopenia antes do início do tratamento com saxagliptina, a qual permaneceu estável durante o tratamento com saxagliptina.

O paciente final teve uma contagem de linfócitos abaixo do normal isolada, aproximadamente quatro meses antes do relato de tuberculose33. Não houve relatos espontâneos de tuberculose33 associada ao uso de saxagliptina. A causalidade não foi estabelecida e até o momento existem muito poucos casos para se determinar se a tuberculose33 está relacionada ao uso de saxagliptina.

Até o momento, houve um caso de potencial infecção34 oportunista na base de dados do estudo não-cego e controlado, em um paciente tratado com saxagliptina que desenvolveu suspeita de septicemia35 fatal por Salmonella de origem alimentar, após aproximadamente 600 dias de terapia com saxagliptina. Não houve relatos espontâneos de infecções32 oportunistas associadas ao uso de saxagliptina.

Experiência pós-comercialização

Durante a experiência pós-comercialização, as seguintes reações adversas foram relatadas com o uso de saxagliptina: reações de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia36 e angioedema37. Como estas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar a sua frequência com confiança.

Achados Laboratoriais

Contagem absoluta de linfócitos

Houve uma diminuição dose-relacionada média na contagem absoluta de linfócitos observada com ONGLYZA. De uma média basal de linfócitos absoluta de aproximadamente 2200 células38/μL, diminuições da média de aproximadamente 100 e 120 células38/μL com ONGLYZA 5 mg e 10 mg, respectivamente, em relação ao placebo3 foram observados em 24 semanas em uma análise conjunta dos cinco estudos clínicos placebo3 controlados. Efeitos similares foram observados quando ONGLYZA 5 mg foi administrado em combinação inicial com metformina5 em comparação com metformina5. Não houve diferença observada para ONGLYZA 2,5 mg em relação ao placebo3. A proporção de pacientes que relataram ter uma contagem de linfócitos ≤ 750 células38/μL foi de 0,5%, 1,5%, 1,4% e 0,4% para saxagliptina 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, e placebo3, respectivamente. Na maioria dos pacientes, não foi observada recorrência39 devido em a exposição repetida ao ONGLYZA embora alguns pacientes tiveram quedas recorrentes o que levou à interrupção do tratamento com ONGLYZA. A diminuição da contagem de linfócitos não foi associada com reações adversas clinicamente relevantes.

A importância clínica desta diminuição na contagem de linfócitos em relação ao placebo3 não é conhecida. Quando clinicamente indicada, como em controles de infecção34 incomum ou prolongada, a contagem de linfócitos deve ser feita. O efeito de ONGLYZA na contagem de linfócitos em pacientes com alterações de linfócitos (por exemplo, o vírus40 da imunodeficiência41 humana) é desconhecido.

Plaquetas42

ONGLYZA não demonstrou um efeito clinicamente significativo ou consistente na contagem de plaquetas42 nos seis ensaios clínicos1 duplo-cegos, controlados de segurança e eficácia.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Ensaios clínicos: Há três fases diferentes em um ensaio clínico. A Fase 1 é o primeiro teste de um tratamento em seres humanos para determinar se ele é seguro. A Fase 2 concentra-se em saber se um tratamento é eficaz. E a Fase 3 é o teste final antes da aprovação para determinar se o tratamento tem vantagens sobre os tratamentos padrões disponíveis.
2 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
3 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
4 Terapia combinada: Uso de medicações diferentes ao mesmo tempo (agentes hipoglicemiantes orais ou um agente hipoglicemiante oral e insulina, por exemplo) para administrar os níveis de glicose sangüínea em pessoas com diabetes tipo 2.
5 Metformina: Medicamento para uso oral no tratamento do diabetes tipo 2. Reduz a glicemia por reduzir a quantidade de glicose produzida pelo fígado e ajudando o corpo a responder melhor à insulina produzida pelo pâncreas. Pertence à classe das biguanidas.
6 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
7 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
8 Erupção: 1. Ato, processo ou efeito de irromper. 2. Aumento rápido do brilho de uma estrela ou de pequena região da atmosfera solar. 3. Aparecimento de lesões de natureza inflamatória ou infecciosa, geralmente múltiplas, na pele e mucosas, provocadas por vírus, bactérias, intoxicações, etc. 4. Emissão de materiais magmáticos por um vulcão (lava, cinzas etc.).
9 Cutânea: Que diz respeito à pele, à cútis.
10 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
11 Cefaleia: Sinônimo de dor de cabeça. Este termo engloba todas as dores de cabeça existentes, ou seja, enxaqueca ou migrânea, cefaleia ou dor de cabeça tensional, cefaleia cervicogênica, cefaleia em pontada, cefaleia secundária a sinusite, etc... são tipos dentro do grupo das cefaleias ou dores de cabeça. A cefaleia tipo tensional é a mais comum (acomete 78% da população), seguida da enxaqueca ou migrânea (16% da população).
12 Sinusite: Infecção aguda ou crônica dos seios paranasais. Podem complicar o curso normal de um resfriado comum, acompanhando-se de febre e dor retro-ocular.
13 Gastroenterite: Inflamação do estômago e intestino delgado caracterizada por náuseas, vômitos, diarréia e dores abdominais. É produzida pela ingestão de vírus, bactérias ou suas toxinas, ou agressão da mucosa intestinal por diversos mecanismos.
14 Vômitos: São a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Podem ser classificados em: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
15 Edema: 1. Inchaço causado pelo excesso de fluidos no organismo. 2. Acúmulo anormal de líquido nos tecidos do organismo, especialmente no tecido conjuntivo.
16 Fratura: Solução de continuidade de um osso. Em geral é produzida por um traumatismo, mesmo que possa ser produzida na ausência do mesmo (fratura patológica). Produz como sintomas dor, mobilidade anormal e ruídos (crepitação) na região afetada.
17 Trombocitopenia: É a redução do número de plaquetas no sangue. Contrário de trombocitose. Quando a quantidade de plaquetas no sangue é inferior a 150.000/mm, diz-se que o indivíduo apresenta trombocitopenia (ou plaquetopenia). As pessoas com trombocitopenia apresentam tendência de sofrer hemorragias.
18 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
19 Púrpura: Lesão hemorrágica de cor vinhosa, que não desaparece à pressão, com diâmetro superior a um centímetro.
20 Idiopática: 1. Relativo a idiopatia; que se forma ou se manifesta espontaneamente ou a partir de causas obscuras ou desconhecidas; não associado a outra doença. 2. Peculiar a um indivíduo.
21 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
22 Diabetes tipo 2: Condição caracterizada por altos níveis de glicose causada tanto por graus variáveis de resistência à insulina quanto por deficiência relativa na secreção de insulina. O tipo 2 se desenvolve predominantemente em pessoas na fase adulta, mas pode aparecer em jovens.
23 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
24 Hipoglicemia: Condição que ocorre quando há uma queda excessiva nos níveis de glicose, freqüentemente abaixo de 70 mg/dL, com aparecimento rápido de sintomas. Os sinais de hipoglicemia são: fome, fadiga, tremores, tontura, taquicardia, sudorese, palidez, pele fria e úmida, visão turva e confusão mental. Se não for tratada, pode levar ao coma. É tratada com o consumo de alimentos ricos em carboidratos como pastilhas ou sucos com glicose. Pode também ser tratada com uma injeção de glucagon caso a pessoa esteja inconsciente ou incapaz de engolir. Também chamada de reação à insulina.
25 Glicose: Uma das formas mais simples de açúcar.
26 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
27 Mg/dL: Miligramas por decilitro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
28 Glipizida: Medicamento de uso oral para tratamento do diabetes tipo 2. Estimula a secreção de insulina ligando-se a um receptor específico na célula beta do pâncreas que determina fechamento dos canais de potássio (K+) dependentes de ATP (adenosina-trifosfato), resultando em despolarização da célula. Pertence à classe das sulfoniluréias.
29 Sintomática: 1. Relativo a ou que constitui sintoma. 2. Que é efeito de alguma doença. 3. Por extensão de sentido, é o que indica um particular estado de coisas, de espírito; revelador, significativo.
30 Glicose sanguínea: Também chamada de açúcar no sangue, é o principal açúcar encontrado no sangue e a principal fonte de energia para o organismo.
31 Urticária: Reação alérgica manifestada na pele como elevações pruriginosas, acompanhadas de vermelhidão da mesma. Pode afetar uma parte ou a totalidade da pele. Em geral é autolimitada e cede em pouco tempo, podendo apresentar períodos de melhora e piora ao longo de vários dias.
32 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
33 Tuberculose: Doença infecciosa crônica produzida pelo bacilo de Koch (Mycobacterium tuberculosis). Produz doença pulmonar, podendo disseminar-se para qualquer outro órgão. Os sintomas de tuberculose pulmonar consistem em febre, tosse, expectoração, hemoptise, acompanhada de perda de peso e queda do estado geral. Em países em desenvolvimento (como o Brasil) aconselha-se a vacinação com uma cepa atenuada desta bactéria (vacina BCG).
34 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
35 Septicemia: Septicemia ou sepse é uma infecção generalizada grave que ocorre devido à presença de micro-organismos patogênicos e suas toxinas na corrente sanguínea. Geralmente ela ocorre a partir de outra infecção já existente.
36 Anafilaxia: É um tipo de reação alérgica sistêmica aguda. Esta reação ocorre quando a pessoa foi sensibilizada (ou seja, quando o sistema imune foi condicionado a reconhecer uma substância como uma ameaça ao organismo). Na segunda exposição ou nas exposições subseqüentes, ocorre uma reação alérgica. Essa reação é repentina, grave e abrange o corpo todo. O sistema imune libera anticorpos. Os tecidos liberam histamina e outras substâncias. Esse mecanismo causa contrações musculares, constrição das vias respiratórias, dificuldade respiratória, dor abdominal, cãimbras, vômitos e diarréia. A histamina leva à dilatação dos vasos sangüíneos (que abaixa a pressão sangüínea) e o vazamento de líquidos da corrente sangüínea para os tecidos (que reduzem o volume de sangue) o que provoca o choque. Ocorrem com freqüência a urticária e o angioedema - este angioedema pode resultar na obstrução das vias respiratórias. Uma anafilaxia prolongada pode causar arritmia cardíaca.
37 Angioedema: Caracteriza-se por áreas circunscritas de edema indolor e não-pruriginoso decorrente de aumento da permeabilidade vascular. Os locais mais acometidos são a cabeça e o pescoço, incluindo os lábios, assoalho da boca, língua e laringe, mas o edema pode acometer qualquer parte do corpo. Nos casos mais avançados, o angioedema pode causar obstrução das vias aéreas. A complicação mais grave é o inchaço na garganta (edema de glote).
38 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
39 Recorrência: 1. Retorno, repetição. 2. Em medicina, é o reaparecimento dos sintomas característicos de uma doença, após a sua completa remissão. 3. Em informática, é a repetição continuada da mesma operação ou grupo de operações. 4. Em psicologia, é a volta à memória.
40 Vírus: Pequeno microorganismo capaz de infectar uma célula de um organismo superior e replicar-se utilizando os elementos celulares do hospedeiro. São capazes de causar múltiplas doenças, desde um resfriado comum até a AIDS.
41 Imunodeficiência: Distúrbio do sistema imunológico que se caracteriza por um defeito congênito ou adquirido em um ou vários mecanismos que interferem na defesa normal de um indivíduo perante infecções ou doenças tumorais.
42 Plaquetas: Elemento do sangue (não é uma célula porque não apresenta núcleo) produzido na medula óssea, cuja principal função é participar da coagulação do sangue através da formação de conglomerados que tamponam o escape do sangue por uma lesão em um vaso sangüíneo.

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