RESULTADOS DE EFICÁCIA ONGLYZA

ONGLYZA foi estudado como monoterapia e em combinação com metformina¹, glibenclamida e as tiazolidinedionas: pioglitazona e rosiglitazona.

Um total de 4148 pacientes com diabetes² do tipo 2 foram randomizados, em seis estudos duplo-cego conduzidos para avaliar a segurança e a eficácia glicêmica de ONGLYZA. Um total de 3021 indivíduos desses estudos foi tratado com ONGLYZA. Nestes estudos, a média de idade dos pacientes foi de 54 anos, e 71% dos pacientes eram brancos, 16% eram asiáticos, 4% eram negros, e 9% eram de outros grupos raciais. Um adicional de 423 pacientes, incluindo 315 que receberam ONGLYZA, participaram de um estudo placebo³ controlado, variando a dose de 6 a 12 semanas de duração.

Nestes seis estudos duplo-cego, ONGLYZA foi avaliado em doses de 2,5 mg e 5 mg uma vez por dia. Em três desses estudos também foi avaliada a dose única de 10 mg ao dia. A dose diária de 10 mg de saxagliptina não forneceu maior eficácia do que a dose diária de 5 mg. O tratamento com ONGLYZA produziu em todas as doses clinicamente relevantes melhorias estatisticamente significativas na hemoglobina⁴ A1c⁵ (A1C⁵), na glicemia de jejum⁶ do plasma⁷ (FPG), e na glicemia pós-prandial⁸ (PPG), 2 horas PPG que seguem o teste de tolerância glicemia⁹ oral (OGTT), comparadas ao grupo controle.

Reduções em A1C⁵ foram observadas através dos subgrupos que incluíram o gênero, a idade, a raça e o índice de massa corporal¹⁰ (IMC¹¹) inicial.

ONGLYZA não está associado a grandes alterações no peso ou índice de lipídeos no plasma⁷ no jejum quando comparados ao placebo³.

ONGLYZA foi avaliado em dois estudos adicionais em pacientes com diabetes²: um estudo ativo-controlado comparando terapia com ONGLYZA adjuvante à glipizida¹² em 858 pacientes inadequadamente controlados com metformina¹ isolada, e um estudo placebo³-controlado comparando ONGLYZA a placebo³ em 170 pacientes com diabetes tipo 2¹³ e insuficiência renal¹⁴ moderada ou grave, ou doença renal¹⁵ em estágio terminal (ESRD).

Monoterapia

Um total de 766 pacientes virgens de tratamento do diabetes tipo 2¹³ inadequadamente controlados com dieta e exercícios (A1C⁵ ≥7% a ≤10%) participaram de dois estudos duplocego, controlados com placebo³ de 24 semanas de duração para avaliar a eficácia e a segurança da monoterapia com ONGLYZA.

No primeiro estudo, depois de um estudo único-cego de 2 semanas, de dieta, exercício e um período inicial com placebo³, os 401 pacientes foram randomizados para os grupos de ONGLYZA 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg ou placebo³. Os pacientes que não conseguiram cumprir metas glicêmicas específicas durante o estudo foram tratados com a terapia de resgate com metformina¹, adicionada ao grupo placebo³ ou ao grupo ONGLYZA. A eficácia foi avaliada na última medição antes da terapia de resgate para os pacientes que precisaram desta. A titulação de dose de ONGLYZA não foi permitida neste estudo.

O tratamento com ONGLYZA 2,5 mg e 5 mg por dia, proporcionou melhorias significativas na A1C⁵, FPG, e PPG em comparação com o placebo³ (Tabela 1). A proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento por falta de controle glicêmico ou que receberam terapia de resgate para obter a glicemia⁹ pré-especificada foi 16% no grupo ONGLYZA 2,5 mg, 20% no grupo ONGLYZA, 5 mg e 26% no grupo placebo³.

Um segundo estudo de 24 semanas de monoterapia foi realizado para avaliar uma escala de regimes posológicos de ONGLYZA. Os pacientes virgens de tratamento com diabetes² inadequadamente controlada (≥ 7% ≤10% de A1C⁵) submeteram-se a um estudo único-cego de 2 semanas, de dieta e exercícios em um período inicial com placebo³. Um total de 365 pacientes foram randomizados para receber as dosagens de 2,5 mg todas as manhãs, 5 mg todas as manhãs, 2,5 mg todas as manhãs com possibilidade de titulação de dose para 5 mg todas as manhãs, 5 mg todas as noites ou placebo³. Pacientes que não obtiveram a glicemia⁹ desejada foram tratados com terapia de metformina¹ de resgate adicionados ao placebo³ ou ONGLYZA, o número de pacientes randomizados por grupo de tratamento variou de 71 a 74.

O tratamento com ONGLYZA 5 mg a cada manhã ou 5 mg a cada noite forneceu melhorias significativas em A1C⁵ contra o placebo³ (redução média placebo³-corrigida de - 0.4% e -0.3%, respectivamente). O tratamento com ONGLYZA 2,5 mg a cada manhã também forneceu melhorias significativas em A1C⁵ contra o placebo³ (redução média placebo³-corrigida de - 0.4%).

Terapia em combinação

Terapia combinada¹⁶ em adição a metformina¹

Um total de 743 pacientes com diabetes tipo 2¹³ participaram de estudo randomizado¹⁷, duplocego, placebo³-controlado, de duração de 24 semanas, para avaliar a eficácia e segurança de ONGLYZA em combinação com metformina¹ em pacientes com controle glicêmico inadequado (A1C⁵ ≥7% e ≤10%) com metformina¹ sozinha. Foi exigido que os pacientes estivessem utilizando uma dose estável de metformina¹ (1500 mg para 2550 mg diariamente) durante, pelo menos, 8 semanas, para então serem adicionados a este estudo.

Pacientes que obedeceram aos critérios de elegibilidade foram incluídos em um período únicocego, de duas-semanas, com dieta e exercício, e início com placebo³ durante o qual os pacientes receberam metformina¹ na dose de pré-estudo deles, até 2500 mg diariamente. Após o período inicial, os pacientes elegíveis foram randomizados a 2,5 mg, 5 mg, ou 10 mg de ONGLYZA ou placebo³, em adição à dose atual de metformina¹ aberta. Pacientes que não obtiveram a glicemia⁹ desejada durante o estudo foram tratados com pioglitazona como terapia de resgate, adicionadasàs medições do estudo. Titulações de dose de ONGLYZA e de metformina¹ não foram permitidas neste estudo.

Em combinação com a metformina¹, ONGLYZA 2,5 mg e 5 mg promoveu melhoras significativas em A1C⁵, FPG, e PPG comparados com o grupo placebo³ mais metformina¹ (Tabela 2). Alterações médias desde o início para A1C⁵ ao longo do tempo e na avaliação são mostrados na Figura 1. A proporção de pacientes que interromperam o tratamento por falta de controle glicêmico, ou que foram resgatadas para atender os critérios glicêmicos pré-especificados foi de 15% para a dose de ONGLYZA 2,5 mg adicionada à metformina¹, 13% para o grupo de ONGLYZA 5 mg adicionada à metformina¹, e 27% no grupo placebo³ adicionada à metformina¹.

Um total de 565 pacientes com diabetes tipo 2¹³ participaram deste estudo randomizado¹⁷, duplocego, placebo³-controlado de duração de 24 semanas, para avaliar a eficácia e segurança de ONGLYZA em combinação com uma tiazolidinediona (TZD) em pacientes com controle glicêmico inadequado (A1C⁵ ≥7% a ≤10.5%) com TZD sozinha. Foi exigido que os pacientes estivessem fazendo uso de uma dose estável de pioglitazona (30 mg-45 mg uma vez ao dia) ou rosiglitazona (4 mg uma vez ao dia ou 8 mg ou uma vez ao dia ou em duas doses divididas de 4 mg) durante pelo menos 12 semanas para, então serem incluídos neste estudo.

Pacientes que obedeceram aos critérios de elegibilidade foram incluídos em um período únicocego, de duas-semanas, com dieta e exercício e início com placebo³, durante o qual os pacientes receberam TZD na dose de pré-estudo deles. Após o período inicial, os pacientes elegíveis foram randomizados a 2,5 mg, 5 mg de ONGLYZA ou placebo³, em adição à dose atual de TZD. Pacientes que não obtiveram a glicemia⁹ desejada durante o estudo foram tratados com metformina¹ como terapia de resgate, adicionados ao placebo³ ou ONGLYZA mais TZD. Titulações de dose de ONGLYZA e de TZD não foram permitidas neste estudo. Uma mudança no regime terapêutico de TZD de rosiglitazona para pioglitazona com doses terapêuticas equivalentes e especificadas foram permitidas à discrição do investigador caso o mesmo acreditasse ser clinicamente apropriado.

Em combinação com TZD, ONGLYZA 2,5 mg e 5 mg promoveu melhorias significativas em A1C⁵, FPG, e PPG comparados com o grupo placebo³ mais TZD (Tabela 3). A proporção de pacientes que descontinuaram por falta de controle glicêmico ou que receberam tratamento de resgate para atingir os critérios de glicemia⁹ pré-especificados foi de 10% para o grupo de ONGLYZA 2,5 mg mais TZD, 6% para o grupo de ONGLYZA 5 mg mais TZD e de 10% para o grupo placebo³ mais TZD.

Terapia combinada¹⁶ em adição a glibenclamida

Um total de 768 pacientes com diabetes tipo 2¹³ participaram deste estudo randomizado¹⁷, duplocego, placebo³-controlado de duração de 24 semanas, para avaliar a eficácia e segurança de ONGLYZA em combinação com uma sulfoniluréia (SU) em pacientes com controle glicêmico inadequado (A1C⁵ ≥7,5% a ≤10%) com a dose submáxima de SU sozinha. Foi exigido que os pacientes estivessem fazendo uso de uma dose de SU por dois meses ou mais para, então serem incluídos neste estudo. Neste estudo, uma combinação em dose fixa de ONGLYZA e uma dose intermediária de SU foi comparada à titulação com uma maior dose de SU.

Pacientes que obedeceram aos critérios de elegibilidade foram incluídos em um período únicocego, de quatro-semanas, de dieta e exercício, e início com placebo³ durante o qual os pacientes receberam glibenclamida 7,5 mg uma vez ao dia. Após o período inicial, os pacientes elegíveis com A1C⁵ ≥7% a ≤10% foram randomizados a 2,5 mg ou 5 mg de ONGLYZA mais 7,5 mg de glibenclamida ou placebo³ mais 10 mg de dose total diária de glibenclamida. Pacientes que receberam placebo³ foram elegíveispara receberem glibenclamida em titulação de aumento de dose até uma dose diária total de 15 mg. Titulações de aumento de glibenclamida não foram permitidas para pacientes¹⁸ que receberam ONGLYZA 2,5 mg ou 5 mg. A diminuição de dose de glibenclamida foi permitida em qualquer grupo de tratamento durante o período de 24 semanas do estudo caso houvesse hipoglicemia¹⁹, conforme julgado pelo investigador. Aproximadamente 92% dos pacientes do grupo placebo³ mais glibenclamida tiveram a dose titulada para uma dose total diária de 15 mg durante as primeiras 4 semanas do período de estudo. Pacientes que não obtiveram as metas de glicemia⁹ específicas foram tratados com metformina¹ de resgate, e adicionados à medicação do estudo já em andamento. A titulação de dose de ONGLYZA não foi permitida durante o estudo.

Em combinação com a glibenclamida, ONGLYZA 2,5 mg e 5 mg promoveram melhorias significativas em A1C⁵, FPG, e PPG comparados com o grupo placebo³ mais glibenclamida titulada (Tabela 4). A proporção de pacientes que descontinuaram por falta de controle glicêmico ou que receberam tratamento de resgate para atingir os critérios de glicemia⁹ pré-especificados foi de 18% no grupo de ONGLYZA 2,5 mg mais glibenclamida , 17% no grupo de ONGLYZA 5 mg mais glibenclamida e 30% no grupo placebo³ mais glibenclamida.

Combinação com a metformina¹ em pacientes virgens de tratamento

Um total de 1306 pacientes virgens de tratamento com diabetes tipo 2¹³ participaram deste estudo randomizado¹⁷, duplo-cego, ativo-controlado de duração de 24 semanas, para avaliar a eficácia e segurança de ONGLYZA em combinação com metformina¹ para o tratamento inicial de pacientes com controle glicêmico inadequado (A1C⁵ ≥8% a ≤12%) com dieta e exercício apenas. Foi exigido que os pacientes fossem virgens de tratamento prévio para, então serem incluídos neste estudo.

Pacientes que obedeceram aos critérios de elegibilidade foram incluídos em um período únicocego, de uma semana, com dieta e exercício e início com placebo³. Os pacientes foram randomizados um dos quatro braços de tratamento: ONGLYZA 5 mg + metformina¹ 500 mg, saxagliptina 10 mg + metformina¹ 500 mg, saxagliptina 10 mg + placebo³ ou metformina¹ 500 mg + placebo³. ONGLYZA foi administrado uma vez ao dia. Nos 3 grupos de tratamento usando metformina¹, a metformina¹ foi titulada em aumentos de dose, incrementos de 500 mg por dia até alcançar uma dose máxima tolerável de 2000 mg por dia, baseado no FPG. Pacientes que não obtiveram as metas de glicemia⁹ específicas foram tratados com pioglitazona de resgate como terapia adicional.

A coadministração de ONGLYZA 5 mg em combinação com a metformina¹ promoveu melhorias significativas em A1C⁵, FPG, e PPG comparados com o grupo de placebo³ mais metformina¹ (Tabela 5).

Terapia combinada¹⁶ em adição a metformina¹ versus terapia combinada¹⁶ em adição de glipizida¹² a metformina¹

Neste estudo ativo-controlado de 52 semanas, um total de 858 pacientes com diabetes tipo 2¹³ e controle glicêmico inadequado (A1C>6,5% e ≤10%) com metformina¹ isolada foram ramdomizados em terapia duplo-cega combinada com ONGLYZA ou glipizida¹². Pacientes foram requeridos a estar sob uso de dose estável de metformina¹ (pelo menos 1500 mg ao dia) por pelo menos 8 semanas anteriores à inscrição.

Os pacientes que cumpriam o critério de elegibilidade foram submetidos a um período introdutório de 2 semanas, simples-cego, com placebo³, dieta e exercício, durante o qual os pacientes receberam metformina¹ (1500-3000 mg com base em suas doses pré-estudo). Após o período introdutório, os pacientes eleitos foram randomizados para 5 mg de ONGLYZA ou 5 mg de glipizida¹² em adição à suas atuais doses abertas de metformina¹. Pacientes no grupo de glipizida¹² com metformina¹ receberam titulação cega da dose de glipizida¹² durante as primeiras 18 semanas do estudo até uma dose máxima de glipizida¹² de 20 mg/dia. A titulação objetivou a meta de FPG < 110mg/mL ou a maior dose tolerada de glipizida¹². Cinquenta por cento (50%) dos pacientes tratados com glipizida¹² foram titulados até a dose de 20 mg/dia; 21% dos pacientes tratados com glipizida¹² tiveram uma dose final de glipizida¹² de 5 mg ou menos. A dose média diária final de glipizida¹² foi 15 mg.

Após 52 semanas de tratamento, ONGLYZA e glipizida¹² resultaram em reduções médias semelhantes do valor basal de A1C⁵ quando adicionada à terapia com metformina¹ (Tabela 6). Esta conclusão pode se limitar a pacientes com valores basais de A1C⁵ comparáveis aos do estudo (91% dos pacientes tinham valores basais de A1C⁵ < 9%).

De um peso corporal inicial médio de 89 kg, houve uma redução média estatisticamente significativa de 1,1 kg em pacientes tratados com ONGLYZA comparado a um ganho de peso médio de 1,1 kg em pacientes tratados com glipizida¹² (p <0,0001).

Insuficiência Renal¹⁴

Um total de 170 pacientes participaram de um estudo de 12 semanas, randomizado²⁰, duplocego, controlado por placebo³ conduzido para avaliar a eficácia e segurança de ONGLYZA 2,5 mg uma vez ao dia em comparação com placebo³ em pacientes com diabetes tipo 2¹³ e insuficiência renal¹⁴ moderada (n=90) ou grave (n=41), ou doença renal¹⁵ em estágio terminal  (n=39). Neste estudo, 98% dos pacientes estavam em uso de medicamentos antidiabéticos de fundo (75% faziam uso de insulina²¹ e 31% faziam uso de medicamentos antidiabéticos orais²², a maioria sulfoniluréias²³).

Após 12 semanas de tratamento, ONGLYZA 2,5 mg aumentou significativamente a A1C⁵ comparado ao placebo³ (Tabela 7). No subgrupo de pacientes com doença renal¹⁵ em estágio terminal (ESRD), ONGLYZA e placebo³ resultaram em reduções comparáveis em A1C⁵ dos valores basais na semana 12. Este resultado é inconclusivo, pois o estudo não foi devidamente desenhado para demonstrar a eficácia em subgrupos específicos de insuficiência renal¹⁴.

Após 12 semanas de tratamento, a alteração média na glicose²⁴ plasmática de jejum (FPG) foi de -12 mg/dL²⁵ com ONGLYZA 2,5 mg e -13 mg/dL²⁵ com placebo³. Comparado com placebo³, a alteração média na FPG com ONGLYZA foi de -12 mg/dL²⁵ no subgrupo de pacientes com insuficiência renal¹⁴ moderada, -4 mg/dL²⁵ no subgrupo de pacientes com insuficiência renal¹⁴ grave, e +44 mg/dL²⁵ no subgrupo de pacientes com doença renal¹⁵ em estágio terminal. Estes resultados são inconclusivos, pois o estudo não foi devidamente desenhado para demonstrar a eficácia dentro de subgrupos específicos de insuficiência renal¹⁴.

Extenção de estudo de longo prazo controlado

Os pacientes que completaram o período inicial de 12 semanas do estudo, eram elegíveis a participar de uma extenção de longo prazo do estudo controlado, por 40 semanas. Pacientes que receberam saxagliptina no período inicial de 12 semanas de estudo mantiveram a mesma dose de saxagliptina na extensão de longo prazo. A maioria dos indivíduos (76%) em ambos os grupos de tratamento recebendo insulina²¹ ou outros medicamentos anti-hiperglicêmicos não teve nenhuma mudança na dose ou no tipo de medicação durante o período de tratamento de 52 semanas. Para os indivíduos que tiveram uma mudança significativa no tipo e dose de insulina²¹ (mais de ± 20%) ou antidiabéticos de uso oral (OAD), os dados de eficácia foram posteriormente excluídos da análise.

O tratamento com saxagliptina 2,5 mg proporcionou uma melhoria sustentada em A1C⁵ versus placebo³ (redução média do valor basal na 52ª semana, de -1,4% para o grupo de saxagliptina e -0,5% para o grupo do placebo³).

O perfil de segurança da saxagliptina no período de tratamento a longo prazo foi consistente com o previamente observado na experiência clínica e o observado no período de tratamento de curta duração (12 semanas) deste estudo.