ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ONGLYZA

Uso com medicamentos que podem causar hipoglicemia¹

Secretatogos de insulina², como as sulfoniluréias³, causam hipoglicemia¹. Por isso, pode ser necessária a administração de uma dose menor de secretagogo de insulina² afim de reduzir o risco de hipoglicemia¹ ao utilizá-lo em combinação com ONGLYZA.

Reações de hipersensibilidade

Durante a experiência pós-comercialização, as seguintes reações adversas foram relatadas com o uso de saxagliptina: reações de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia⁴ e angioedema⁵. Como estas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar a sua freqüência com confiança. Se houver suspeita de reação de hipersensibilidade grave à saxagliptina, deve-se descontinuar ONGLYZA, avaliar outras possíveis causas para o evento, e instituir tratamento alternativo para o diabetes⁶ (vide “Contraindicações” e “Reações Adversas – Experiência pós comercialização”).

Gravidez⁷ e Lactação⁸

Não existem estudos adequados e bem controlados conduzidos em mulheres grávidas. Como os estudos realizados em animais nem sempre são preditivos para as repostas em humanos, ONGLYZA deve ser usado durante a gravidez⁷ apenas se claramente necessário, assim como com outros antidiabéticos.

A saxagliptina não demonstrou-se teratogênica⁹ em nenhuma dose testada quando administrada em ratas e coelhas grávidas durante o período da organogênese. Ossificação incompleta da pelvis, uma forma de atraso no desenvolvimento, ocorreu nas ratas a uma dose de 240 mg/kg, ou aproximadamente 1503 e 66 vezes a exposição humana à saxagliptina e à seu metabólito¹⁰ principal, respectivamente, na dose máxima recomendada de 5 mg.Toxicidade¹¹ materna e redução no peso fetal foram observados em doses 7986 e 328 vezes a exposição humana à saxagliptina e à seu metabólito¹⁰ principal, respectivamente. Variações menores no esqueleto¹² de coelhas ocorreram na dose tóxica materna de 200 mg/kg, ou aproximadamente 1432 e 992 vezes a exposição humana máxima recomendada à saxagliptina e à seu metabólito¹⁰ ativo, respectivamente.

A coadministração de saxagliptina e metformina¹³ a ratas e coelhas durante o período de organogênese, não foi embrioletal nem teratogênica⁹ em ambas as espécies quando testadas a doses gerando exposição sistêmica (AUC¹⁴) de até 100 e 10 vezes a dose máxima diária recomendada a humanos (5 mg de saxagliptina e 2000 mg de metformina¹³), respectivamente, em ratos; e 249 e 1,1 vez a dose máxima diária recomendada a humanos em coelhos. Em ratos, o desenvolvimento de toxicidade¹¹ menor se limitou à incidência¹⁵ aumentada de costelas¹⁶ onduladas; a toxicidade¹¹ associada à mãe se limitou à redução de peso de 11% a 17% ao longo do estudo e reduções ligadas ao consumo de alimento materno. Em coelhos, a coadministração foi pouco tolerada em um subgrupo de mães (12 a 30), resultando em morte, moribundez, ou aborto. Contudo, dentre as mães sobreviventes com ninhadas analisadas, a toxicidade¹¹ materna estava limitada a reduções marginais do peso corporal ao longo dos dias 21 a 29 do período gestacional; e o desenvolvimento de toxicidade¹¹ associada nestas ninhadas se limitou à redução de 7% do peso corpóreo fetal, e à baixa incidência¹⁵ de atraso na ossificação do hióide fetal.

A administração de saxagliptina a ratas fêmeas desde o 6º dia de gestação até o 20º dia de amamentação¹⁷ resultou em decréscimo de peso em filhotes machos e fêmeas apenas em doses tóxicas maternas (exposição ≥ 1629 e 53 vezes a exposição humana à saxagliptina e a seu metabólito¹⁰ ativo, respectivamente). Nenhuma toxicidade¹¹ funcional ou comportamental foi observada na ninhada de ratos que tiveram saxagliptina administrada a qualquer dose.

A saxagliptina atravessa a barreira placentária de ratas prenhas.

A saxagliptina é secretada no leite de ratas lactantes¹⁸ a uma proporção de aproximadamente 1:1 a razão da concentração da droga no plasma¹⁹. Não se sabe se a saxagliptina é secretada no leite humano. Como muitos fármacos são secretados no leite humano recomenda-se precaução quando ONGLYZA for administrado em mulheres que estejam amamentando.

Categoria de risco: B – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia de ONGLYZA em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico

Nos 6 estudos duplo-cegos controlados de segurança e eficácia clínica de ONGLYZA , 634 (15,3%), dos 4148 pacientes randomizados tinham idade ≥ a 65 anos, e 59 (1.4%) pacientes tinham idade ≥ 75 anos. Nenhuma diferença em segurança e eficácia foi observada os indivíduos com idade maior ou igual a 65 anos ou entre pacientes mais jovens. Como esta experiência clínica não identificou diferenças entre as respostas de pacientes jovens e idosos, uma maior sensibilidade em alguns pacientes idosos não pode ser descartada. Parte da eliminação da saxagliptina e do seu metabólito¹⁰ ativo é renal²⁰. Pacientes idosos, normalmente, apresentam decréscimo na função renal²⁰, portanto deve-se ter precaução na seleção da dose em pacientes idosos baseados na função renal²⁰ destes pacientes (Vide “Posologia” e “Farmacocinética – Populações especiais”)

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foi realizado nenhum estudo para verificar a capacidade de dirigir e de operar máquinas.

Entretanto, deve-se levar em conta que tontura²¹ pode ocorrer com o uso de ONGLYZA.

Alterações clinicamente significativas nos sinais vitais²² não foram observadas em pacientes tratados com ONGLYZA.

Riscos Macrovasculares

Até o momento não há estudos clínicos que estabeleçam evidências conclusivas de redução dos riscos macrovasculares com ONGLYZA ou qualquer outra droga antidiabética.

Interações Medicamentosas

Avaliação in vitro de interações medicamentosas

O metabolismo²³ da saxagliptina é principalmente mediado pela CYP3A4/5.

Em estudos in vitro, nem a saxagliptina nem seu metabólito¹⁰ ativo inibiram as isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ou 3A4, nem induziram as enzimas CYP1A2, 2B6, 2C9, ou 3A4. Sendo assim, não se espera que a saxagliptina altere o clearance metabólico de fármacos co-administrados que sejam metabolizados por essas enzimas. A saxagliptina é substrato da P-glicoproteína (Pgp), mas não é um inibidor, nem um indutor significativo da Pglicoproteína (Pgp).

Avaliação in vivo de interações medicamentosas

Potentes inibidores das enzimas CYP3A4/5

Cetoconazol aumentou significativamente a exposição de saxagliptina. Aumentos significativos e significantes nas concentrações plasmáticas de saxagliptina também ocorreram com outros potentes inibidores da CYP3A4/5 (por exemplo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina). A dose de ONGLYZA deve ser limitada a 2,5 mg, quando coadministrado com um potente inibidor da CYP3A4/5.