ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ONGLYZA
Uso com medicamentos que podem causar hipoglicemia1
Secretatogos de insulina2, como as sulfoniluréias3, causam hipoglicemia1. Por isso, pode ser necessária a administração de uma dose menor de secretagogo de insulina2 afim de reduzir o risco de hipoglicemia1 ao utilizá-lo em combinação com ONGLYZA.
Reações de hipersensibilidade
Durante a experiência pós-comercialização, as seguintes reações adversas foram relatadas com o uso de saxagliptina: reações de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia4 e angioedema5. Como estas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar a sua freqüência com confiança. Se houver suspeita de reação de hipersensibilidade grave à saxagliptina, deve-se descontinuar ONGLYZA, avaliar outras possíveis causas para o evento, e instituir tratamento alternativo para o diabetes6 (vide “Contraindicações” e “Reações Adversas – Experiência pós comercialização”).
Gravidez7 e Lactação8
Não existem estudos adequados e bem controlados conduzidos em mulheres grávidas. Como os estudos realizados em animais nem sempre são preditivos para as repostas em humanos, ONGLYZA deve ser usado durante a gravidez7 apenas se claramente necessário, assim como com outros antidiabéticos.
A saxagliptina não demonstrou-se teratogênica9 em nenhuma dose testada quando administrada em ratas e coelhas grávidas durante o período da organogênese. Ossificação incompleta da pelvis, uma forma de atraso no desenvolvimento, ocorreu nas ratas a uma dose de 240 mg/kg, ou aproximadamente 1503 e 66 vezes a exposição humana à saxagliptina e à seu metabólito10 principal, respectivamente, na dose máxima recomendada de 5 mg.Toxicidade11 materna e redução no peso fetal foram observados em doses 7986 e 328 vezes a exposição humana à saxagliptina e à seu metabólito10 principal, respectivamente. Variações menores no esqueleto12 de coelhas ocorreram na dose tóxica materna de 200 mg/kg, ou aproximadamente 1432 e 992 vezes a exposição humana máxima recomendada à saxagliptina e à seu metabólito10 ativo, respectivamente.
A coadministração de saxagliptina e metformina13 a ratas e coelhas durante o período de organogênese, não foi embrioletal nem teratogênica9 em ambas as espécies quando testadas a doses gerando exposição sistêmica (AUC14) de até 100 e 10 vezes a dose máxima diária recomendada a humanos (5 mg de saxagliptina e 2000 mg de metformina13), respectivamente, em ratos; e 249 e 1,1 vez a dose máxima diária recomendada a humanos em coelhos. Em ratos, o desenvolvimento de toxicidade11 menor se limitou à incidência15 aumentada de costelas16 onduladas; a toxicidade11 associada à mãe se limitou à redução de peso de 11% a 17% ao longo do estudo e reduções ligadas ao consumo de alimento materno. Em coelhos, a coadministração foi pouco tolerada em um subgrupo de mães (12 a 30), resultando em morte, moribundez, ou aborto. Contudo, dentre as mães sobreviventes com ninhadas analisadas, a toxicidade11 materna estava limitada a reduções marginais do peso corporal ao longo dos dias 21 a 29 do período gestacional; e o desenvolvimento de toxicidade11 associada nestas ninhadas se limitou à redução de 7% do peso corpóreo fetal, e à baixa incidência15 de atraso na ossificação do hióide fetal.
A administração de saxagliptina a ratas fêmeas desde o 6º dia de gestação até o 20º dia de amamentação17 resultou em decréscimo de peso em filhotes machos e fêmeas apenas em doses tóxicas maternas (exposição ≥ 1629 e 53 vezes a exposição humana à saxagliptina e a seu metabólito10 ativo, respectivamente). Nenhuma toxicidade11 funcional ou comportamental foi observada na ninhada de ratos que tiveram saxagliptina administrada a qualquer dose.
A saxagliptina atravessa a barreira placentária de ratas prenhas.
A saxagliptina é secretada no leite de ratas lactantes18 a uma proporção de aproximadamente 1:1 a razão da concentração da droga no plasma19. Não se sabe se a saxagliptina é secretada no leite humano. Como muitos fármacos são secretados no leite humano recomenda-se precaução quando ONGLYZA for administrado em mulheres que estejam amamentando.
Categoria de risco: B – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Uso Pediátrico
A segurança e a eficácia de ONGLYZA em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Uso Geriátrico
Nos 6 estudos duplo-cegos controlados de segurança e eficácia clínica de ONGLYZA , 634 (15,3%), dos 4148 pacientes randomizados tinham idade ≥ a 65 anos, e 59 (1.4%) pacientes tinham idade ≥ 75 anos. Nenhuma diferença em segurança e eficácia foi observada os indivíduos com idade maior ou igual a 65 anos ou entre pacientes mais jovens. Como esta experiência clínica não identificou diferenças entre as respostas de pacientes jovens e idosos, uma maior sensibilidade em alguns pacientes idosos não pode ser descartada. Parte da eliminação da saxagliptina e do seu metabólito10 ativo é renal20. Pacientes idosos, normalmente, apresentam decréscimo na função renal20, portanto deve-se ter precaução na seleção da dose em pacientes idosos baseados na função renal20 destes pacientes (Vide “Posologia” e “Farmacocinética – Populações especiais”)
Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas
Não foi realizado nenhum estudo para verificar a capacidade de dirigir e de operar máquinas.
Entretanto, deve-se levar em conta que tontura21 pode ocorrer com o uso de ONGLYZA.
Alterações clinicamente significativas nos sinais vitais22 não foram observadas em pacientes tratados com ONGLYZA.
Riscos Macrovasculares
Até o momento não há estudos clínicos que estabeleçam evidências conclusivas de redução dos riscos macrovasculares com ONGLYZA ou qualquer outra droga antidiabética.
Interações Medicamentosas
Avaliação in vitro de interações medicamentosas
O metabolismo23 da saxagliptina é principalmente mediado pela CYP3A4/5.
Em estudos in vitro, nem a saxagliptina nem seu metabólito10 ativo inibiram as isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ou 3A4, nem induziram as enzimas CYP1A2, 2B6, 2C9, ou 3A4. Sendo assim, não se espera que a saxagliptina altere o clearance metabólico de fármacos co-administrados que sejam metabolizados por essas enzimas. A saxagliptina é substrato da P-glicoproteína (Pgp), mas não é um inibidor, nem um indutor significativo da Pglicoproteína (Pgp).
Avaliação in vivo de interações medicamentosas
Potentes inibidores das enzimas CYP3A4/5
Cetoconazol aumentou significativamente a exposição de saxagliptina. Aumentos significativos e significantes nas concentrações plasmáticas de saxagliptina também ocorreram com outros potentes inibidores da CYP3A4/5 (por exemplo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina). A dose de ONGLYZA deve ser limitada a 2,5 mg, quando coadministrado com um potente inibidor da CYP3A4/5.