CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS CITRATO DE SILDENAFILA DA MEDLEY

Atualizado em 28/05/2016

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS

A sildenafila é utilizada como terapia oral para hipertensão arterial1 pulmonar. A sildenafila é um inibidor potente e seletivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) específi ca do GMPc (guanosina monofosfato cíclica) na musculatura vascular2 pulmonar, onde a PDE5 é responsável pela degradação do GMPc. Além da presença desta enzima3 no corpo cavernoso do pênis4, a PDE5 também está presente na musculatura pulmonar. A sildenafila, portanto, aumenta o GMPc dentro das células5 do músculo liso vascular6 pulmonar resultando em relaxamento. Em pacientes com hipertensão arterial1 pulmonar, isto pode levar à vasodilatação do leito vascular2 pulmonar e, em menor grau, à vasodilatação da circulação7 sistêmica.

Estudos in vitro demonstraram que a sildenafila é seletiva para a PDE5. Seu efeito é mais potente sobre a PDE5 do que sobre outras fosfodiesterases conhecidas. A seletividade da sildenafila é 10 vezes maior para a PDE5 do que para a PDE6, envolvida na via de fototransdução na retina8, 80 vezes maior que para a PDE1 e mais de 700 vezes maior que para as PDEs 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. A sildenafila, em particular, apresenta seletividade pela PDE5 maior que 4.000 vezes em relação à PDE3, a isoforma da fosfodisterase específica do AMPc envolvida no controle da contratilidade cardíaca.

A sildenafila causa reduções leves e transitórias na pressão arterial9 sistêmica que, na maioria dos casos, não resultam em efeitos clínicos. A redução máxima média da pressão arterial sistólica10 supina após a administração oral de 100 mg de sildenafila foi de 8,3 mmHg. A alteração da pressão arterial diastólica11 supina correspondente foi de 5,3 mmHg.

Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a voluntários sadios do sexo masculino, a maior alteração média em relação à pressão arterial sistólica10 supina basal foi uma redução de 9,0 mmHg. A alteração da pressão arterial diastólica11 supina correspondente foi uma redução de 8,4 mmHg. Após administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a pacientes com hipertensão12 sistêmica, a alteração média em relação às pressões arteriais sistólica e diastólica basais foi uma redução de 9,4 mmHg e 9,1 mmHg, respectivamente. Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a pacientes com hipertensão arterial1 pulmonar, foram observados efeitos menores na redução da pressão arterial9 (uma redução da pressão arterial9 tanto sistólica quanto diastólica de 2 mmHg). Isto pode ser decorrente de melhoras no débito cardíaco13 secundárias aos efeitos benéficos da sildenafila sobre a resistência vascular2 pulmonar.

Doses únicas orais de sildenafila de até 100 mg em voluntários sadios não produziram efeitos clinicamente relevantes sobre o ECG. Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a pacientes com hipertensão arterial1 pulmonar, não foram relatados efeitos clinicamente relevantes sobre o ECG.

Em um estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma dose única oral de 100 mg de sildenafila em 14 pacientes com doença arterial coronária (DAC) grave (estenose14 > 70% de pelo menos uma artéria15 coronária), as médias das pressões arteriais sistólica e diastólica de repouso diminuíram em 7% e 6%, respectivamente, em comparação ao basal. A média da pressão arterial sistólica10 pulmonar diminuiu em 9%. A sildenafila não apresentou efeitos sobre o débito cardíaco13 e não comprometeu o fluxo sanguíneo através das artérias coronárias16 estenosadas.

Foram detectadas diferenças leves e transitórias na diferenciação de cor (azul/verde) em alguns indivíduos submetidos ao teste de 100 matizes de Farnsworth-Munsell 1 hora após a administração de 100 mg, sem efeitos evidentes 2 horas após a administração da dose. O mecanismo proposto para essa alteração na diferenciação de cor está relacionado à inibição da PDE6, que está envolvida na cascata de fototransdução da retina8. A sildenafila não apresenta efeitos sobre a acuidade visual17, sobre a sensibilidade de contraste, eletroretinogramas, pressão intraocular18 ou pupilometria. Em um estudo placebo19-controlado de pequeno porte em pacientes com degeneração macular20 precoce documentada relacionada à idade (n=9), a sildenafila (dose única, 100 mg) não demonstrou alterações signifi cativas nos testes visuais conduzidos (acuidade visual17, grade de Amsler, diferenciação de cor em semáforo simulado, fotoestresse e perímetro Humphrey).

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Absorção: a sildenafila é rapidamente absorvida. As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas entre 30 e 120 minutos (média de 60 minutos) após a administração oral no estado de jejum. A média da biodisponibilidade absoluta oral é de 41% (variação de 25 - 63%). Após a administração oral de sildenafila três vezes ao dia, a AUC e a Cmáx aumentam proporcionalmente com a dose dentro de um intervalo de dose de 20-40 mg. Após doses orais de 80 mg três vezes ao dia, foi observado um aumento dos níveis plasmáticos da sildenafila ligeiramente maior que o proporcional à dose. Quando a sildenafila é administrada com alimentos, a taxa de absorção é reduzida. Na presença de uma refeição rica em lípides há um retardo médio no Tmáx de 60 minutos e uma redução média na Cmáx de 29%, porém, a extensão da absorção não foi significativamente afetada (diminuição da AUC em 11%).

Distribuição: o volume de distribuição (Vss) médio da sildenafila no estado de equilíbrio é de 105 L, indicando uma distribuição para os tecidos. Após doses orais de 20 mg três vezes ao dia, a média da concentração plasmática total máxima de sildenafila no estado de equilíbrio é de aproximadamente 113 ng/mL. A sildenafila e seu principal metabólito21 circulante N-desmetil apresentam taxa de ligação a proteínas22 plasmáticas de aproximadamente 96%. A ligação às proteínas22 não depende das concentrações totais do fármaco23. Com base nas medidas de sildenafila no sêmen24 de voluntários sadios, foi demonstrado que menos de 0,0002% (em média 188 ng) da dose administrada estava presente no sêmen24, 90 minutos após a administração do fármaco23.

Metabolismo25: a sildenafila é depurada predominantemente pelas isoenzimas hepáticas26 microssomais CYP3A4 (principal via) e CYP2C9 (via secundária). O principal metabólito21 circulante resulta da N-desmetilação da sildenafila. Este metabólito21 apresenta um perfil de seletividade pela fosfodiesterase semelhante a da sildenafila e uma potência in vitro para a PDE5 de aproximadamente 50% em relação ao fármaco23 inalterado. Em voluntários sadios, as concentrações plasmáticas deste metabólito21 são de aproximadamente 40% das observadas para a sildenafila. O metabólito21 N-desmetil é metabolizado posteriormente, e apresenta uma meia-vida terminal de aproximadamente 4 h. Em pacientes com hipertensão arterial1 pulmonar, no entanto, a razão do metabólito21 N-desmetil para a sildenafila é maior. As concentrações plasmáticas do metabólito21 N-desmetil são aproximadamente 72% das concentrações da sildenafila após a administração de 20 mg três vezes ao dia (traduzindo-se em 36% de contribuição para os efeitos farmacológicos da sildenafila). O efeito subsequente sobre a eficácia é desconhecido.

Eliminação: o clearance corporal total da sildenafila é de 41 L/h, com uma meia-vida de fase terminal resultante de 3-5 h. Após a administração oral ou intravenosa, a sildenafila é excretada na forma de metabólitos27 predominantemente nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral administrada) e em menor grau na urina28 (aproximadamente 13% da dose oral administrada).

Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes

Idosos: os voluntários idosos sadios (65 anos ou mais) apresentaram clearance de sildenafila reduzido, resultando em concentrações plasmáticas 90% maiores de sildenafila e do metabólito21 ativo N-desmetil em comparação com os observados em voluntários sadios mais jovens (18 - 45 anos). Devido às diferenças de idade na taxa de ligação às proteínas22 plamáticas, o aumento correspondente da concentração plasmática da sildenafila livre foi de aproximadamente 40%.

Insuficiência Renal29: em voluntários com insuficiência renal29 leve a moderada (clearance de creatinina30 = 30-80 mL/min), a farmacocinética da sildenafila não foi alterada após a administração de dose única oral de 50 mg. A média da AUC e da Cmáx do metabólito21 N-desmetil aumentou 126% e 73%, respectivamente, em comparação aos voluntários pareados para a idade sem insuficiência renal29. No entanto, estas diferenças não foram estatisticamente significativas devido à alta variabilidade interindividual. Em voluntários com insuficiência renal29

grave (clearance de creatinina30 < 30 mL/min), o clearance da sildenafila foi reduzido, resultando em aumentos médios de AUC e de Cmáx de 100% e de 88%, respectivamente, em comparação aos voluntários pareados para a idade sem insuficiência renal29. Além disso, os valores de AUC e de Cmáx do metabólito21 N-desmetil foram significativamente aumentados em 200% e 79%, respectivamente em indivíduos com comprometimento renal31 grave comparado a indivíduos com a função renal31 normal.

Insuficiência Hepática32: em voluntários com cirrose33 hepática34 leve a moderada (Classes A e B de Child-Pugh), o clearance da sildenafila foi reduzido, resultando em aumento de AUC (85%) e de Cmáx (47%) em comparação aos voluntários pareados para idade sem insufi ciência hepática34.

A farmacocinética da sildenafila em pacientes com função hepática34 gravemente comprometida (Classe C de Child-Pugh) não foi estudada.

Farmacocinética Populacional: idade, sexo, raça, função renal31 e hepática34 foram incluídas no modelo de farmacocinética populacional para avaliar a farmacocinética da sildenafila em pacientes com hipertensão arterial1 pulmonar. O conjunto de dados disponível para avaliação farmacocinética populacional continha um amplo espectro de dados demográficos e de parâmetros laboratoriais associados às funções hepática34 e renal31. Nenhum dos fatores relacionados aos dados demográficos, função hepática34 ou renal31 apresentou impactos estatisticamente significativos sobre a farmacocinética da sildenafila em pacientes com hipertensão arterial1 pulmonar. No entanto, apenas os substratos da CYP3A4 reduziram o clearance aparente da sildenafila em 22,3% (isolados) e em 37,4% (em combinação com betabloqueadores). Nenhum outro fator apresentou influência estatisticamente significativa sobre a farmacocinética da sildenafila.

Em pacientes com hipertensão arterial1 pulmonar, as concentrações médias no estado de equilíbrio foram 20% - 50% maiores no intervalo de dose investigado de 20 - 80 mg três vezes ao dia em comparação aos voluntários sadios. A Cmín dobrou em comparação aos voluntários sadios.

Os dois resultados sugerem clearance menor e/ou maior disponibilidade oral da sildenafila em pacientes com hipertensão arterial1 pulmonar em comparação aos voluntários sadios.

Dados de Segurança Pré-Clínicos: os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos com base nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade35 de dose repetida, genotoxicidade, carcinogenicidade potencial e toxicidade35 reprodutiva.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Hipertensão arterial: Aumento dos valores de pressão arterial acima dos valores considerados normais, que no adulto são de 140 milímetros de mercúrio de pressão sistólica e 85 milímetros de pressão diastólica.
2 Vascular: Relativo aos vasos sanguíneos do organismo.
3 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
4 Pênis: Órgão reprodutor externo masculino. É composto por uma massa de tecido erétil encerrada em três compartimentos cilíndricos fibrosos. Dois destes compartimentos, os corpos cavernosos, ficam lado a lado ao longo da parte superior do órgão. O terceiro compartimento (na parte inferior), o corpo esponjoso, abriga a uretra.
5 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
6 Músculo Liso Vascular: Tecido muscular não estriado e de controle involuntário que está presente nos vasos sangüíneos.
7 Circulação: 1. Ato ou efeito de circular. 2. Facilidade de se mover usando as vias de comunicação; giro, curso, trânsito. 3. Movimento do sangue, fluxo de sangue através dos vasos sanguíneos do corpo e do coração.
8 Retina: Parte do olho responsável pela formação de imagens. É como uma tela onde se projetam as imagens: retém as imagens e as traduz para o cérebro através de impulsos elétricos enviados pelo nervo óptico. Possui duas partes: a retina periférica e a mácula.
9 Pressão arterial: A relação que define a pressão arterial é o produto do fluxo sanguíneo pela resistência. Considerando-se a circulação como um todo, o fluxo total é denominado débito cardíaco, enquanto a resistência é denominada de resistência vascular periférica total.
10 Pressão arterial sistólica: É a pressão mais elevada (pico) verificada nas artérias durante a fase de sístole do ciclo cardíaco, é também chamada de pressão máxima.
11 Pressão arterial diastólica: É a pressão mais baixa detectada no sistema arterial sistêmico, observada durante a fase de diástole do ciclo cardíaco. É também denominada de pressão mínima.
12 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
13 Débito cardíaco: Quantidade de sangue bombeada pelo coração para a aorta a cada minuto.
14 Estenose: Estreitamento patológico de um conduto, canal ou orifício.
15 Artéria: Vaso sangüíneo de grande calibre que leva sangue oxigenado do coração a todas as partes do corpo.
16 Artérias coronárias: Veias e artérias do CORAÇÃO.
17 Acuidade visual: Grau de aptidão do olho para discriminar os detalhes espaciais, ou seja, a capacidade de perceber a forma e o contorno dos objetos.
18 Pressão intraocular: É a medida da pressão dos olhos. É a pressão do líquido dentro do olho.
19 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
20 Degeneração macular: A degeneração macular destrói gradualmente a visão central, afetando a mácula, parte do olho que permite enxergar detalhes finos necessários para realizar tarefas diárias tais como ler e dirigir. Existem duas formas - úmida e seca. Na forma úmida, há crescimento anormal de vasos sanguíneos no fundo do olho, podendo extravasar fluidos que prejudicam a visão central. Na forma seca, que é a mais comum e menos grave, há acúmulo de resíduos do metabolismo celular da retina, aliado a graus variáveis de atrofia do tecido retiniano, causando uma perda visual central, de progressão lenta, podendo dificultar a realização de algumas atividades como ler e escrever ou a identificação de traços de fisionomia.
21 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
22 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
23 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
24 Sêmen: Sêmen ou esperma. Líquido denso, gelatinoso, branco acinzentado e opaco, que contém espermatozoides e que serve para conduzi-los até o óvulo. O sêmen é o líquido da ejaculação. Ele é composto de plasma seminal e espermatozoides. Este plasma contém nutrientes que alimentam e protegem os espermatozoides.
25 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
26 Hepáticas: Relativas a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
27 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
28 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
29 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
30 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
31 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
32 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
33 Cirrose: Substituição do tecido normal de um órgão (freqüentemente do fígado) por um tecido cicatricial fibroso. Deve-se a uma agressão persistente, infecciosa, tóxica ou metabólica, que produz perda progressiva das células funcionalmente ativas. Leva progressivamente à perda funcional do órgão.
34 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
35 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.

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