RESULTADOS DE EFICÁCIA CITRATO DE SILDENAFILA DA MEDLEY

Eficácia em pacientes adultos com hipertensão arterial¹ pulmonar (HAP): foi conduzido um estudo randomizado², duplo-cego e placebo³-controlado em 278 pacientes com hipertensão arterial¹ pulmonar (HAP) primária, HAP associada à doença do tecido conjuntivo⁴ e HAP após cirurgia de reparo de lesões⁵ cardíacas congênitas⁶. Os pacientes foram randomizados em um dos quatro grupos de tratamento: placebo³, sildenafila 20 mg, sildenafila 40 mg ou sildenafila 80 mg, três vezes ao dia. Dos 278 pacientes randomizados, 277 pacientes receberam pelo menos 1 dose do medicamento em estudo. A população do estudo consistiu de 68 homens (25%) e 209 mulheres (75%) com idade média de 49 anos (faixa de 18 - 81 anos) e que apresentavam teste de Distância de Caminhada de 6 Minutos no período basal entre 100 e 450 metros (média: 344 metros). Cento e setenta e cinco pacientes (63%) incluídos foram diagnosticados com HAP, 84 (30%) foram diagnosticados com HAP associada com doença do tecido conjuntivo⁴ e 18 (7%) dos pacientes foram diagnosticados com HAP após cirurgia de reparo de lesões⁵ cardíacas congênitas⁶. Muitos pacientes foram classificados na classe II funcional OMS (107, 39%) ou III (160, 58%); poucos pacientes estavam na classe I (1, 0,4%) ou IV (9, 3%) no pré-tratamento.

Não foram estudados pacientes com fração de ejeção ventricular esquerda < 45% ou fração de encurtamento ventricular esquerdo < 0,2.

A sildenafila (ou placebo³) foi adicionada à terapia de base do paciente que poderia ter incluído uma combinação de anticoagulante⁷, digoxina, bloqueadores do canal de cálcio, diuréticos⁸ ou oxigênio. Não foi permitido o uso de prostaciclina, de análogos da prostaciclina, de antagonistas de receptor da endotelina, nem de suplementação⁹ de arginina. Pacientes cuja terapia prévia com bosentana falhou foram excluídos do estudo.

O endpoint de eficácia primário foi a alteração da Distância de Caminhada de 6 Minutos na Semana 12 em relação ao basal. Foi observado um aumento estatisticamente significativo na Distância de Caminhada de 6 Minutos nos 3 grupos de dose da sildenafila comparado ao placebo³.

Os aumentos corrigidos pelo placebo³ na Distância de Caminhada foram de 45 metros (p < 0,0001), 46 metros (p < 0,0001) e 50 metros (p < 0,0001) para a sildenafila 20 mg, 40 mg e 80 mg, respectivamente. Não houve diferença significativa no efeito entre as doses da sildenafila. A melhora da Distância de Caminhada ficou evidente após 4 semanas de tratamento e este efeito manteve-se nas Semanas 8 e 12. O principal efeito do tratamento consistentemente mostrado foi a melhora na Distância de Caminhada de 6 Minutos em todos os grupos tratados com sildenafila quando comparado ao grupo placebo³, em todas as subpopulações baseadas na demografia, região geográfica, características da doença (em particular efeitos similares entre as classes funcionais da OMS e etiologias) e parâmetros basais (Distância de Caminhada e hemodinâmica¹⁰).

Os pacientes de todos os grupos de dose de sildenafila apresentaram uma redução estatisticamente significativa da pressão arterial¹¹ pulmonar média (PAPm) em comparação aos que receberam o placebo³. Os efeitos do tratamento corrigidos para o placebo³ foram de -2,7 mmHg (p = 0,04); -3,0 mmHg (p = 0,01) e -5,1 mmHg (p < 0,0001) para sildenafila 20 mg, 40 mg e 80 mg, respectivamente. Não houve diferença significativa no efeito entre as doses da sildenafila.

Também foram observadas melhoras na resistência vascular¹² pulmonar, na pressão atrial direita e no débito cardíaco¹³. As alterações de frequência cardíaca e de pressão arterial¹¹ sistêmica não foram significativas. A redução da resistência vascular¹² pulmonar foi proporcionalmente maior do que a redução na resistência vascular¹² sistêmica. A incidência¹⁴ de eventos com piora clínica (em particular, hospitalizações decorrentes de hipertensão arterial¹ pulmonar) mostrou uma tendência favorável para os grupos de tratamento com sildenafila. Uma porcentagem maior de pacientes de cada um dos grupos de dose de sildenafila (28%, 36% e 42% dos indivíduos dos grupos de sildenafila 20 mg, 40 mg e 80 mg, respectivamente) apresentou uma melhora de pelo menos uma classe funcional OMS no período de 12 semanas em comparação ao placebo³ (7%).

Também foram observadas melhoras nos parâmetros de qualidade de vida, especialmente no desempenho físico e uma tendência favorável foi observada no escore de dispneia¹⁵ de Borg em pacientes tratados com a sildenafila em comparação ao placebo³. A porcentagem de indivíduos que apresentou adição de uma classe de medicamento de base foi maior no grupo placebo³ (20%) em comparação aos grupos de tratamento ativo (13% para sildenafila 20 mg; 16% para sildenafila 40 mg e 10% para sildenafila 80 mg).

Duzentos e cinquenta e nove pacientes dos 277 pacientes tratados participaram de um estudo de extensão de longo prazo. Destes, 94% apresentaram sobrevida¹⁶ superior a 1 ano.

Eficácia em pacientes adultos com hipertensão arterial¹ pulmonar (quando usado em combinação com epoprostenol): foi conduzido um estudo randomizado², duplo-cego e placebo³-controlado em 267 pacientes com hipertensão arterial¹ pulmonar (HAP) que foi estabilizada com epoprostenol intravenoso. Os pacientes com HAP incluíam aqueles com HAP primária, HAP associada à doença do tecido conjuntivo⁴ e HAP após cirurgia de correção de cardiopatia congênita¹⁷. Os pacientes foram randomizados para receber placebo³ ou sildenafila (com titulação fixa iniciando com 20 mg, depois 40 mg e depois 80 mg, três vezes ao dia) quando utilizado em combinação com epoprostenol intravenoso. O endpoint de eficácia primário foi a alteração da Distância de Caminhada de 6 Minutos na Semana 16 em relação ao basal. Foi observado benefício estatisticamente significante na Distância de Caminhada de 6 Minutos com a sildenafila quando comparada ao placebo³. A alteração média na Semana 16 em relação ao período basal foi de 30,1 metros para o grupo tratado com sildenafila e de 4,1 metros para o grupo tratado com placebo³, resultando numa diferença ajustada de tratamento de 26,0 metros (95% IC: 10,8; 41,2) (p=0,0009). Os pacientes tratados com sildenafila apresentaram redução estatisticamente signifi cante da pressão arterial¹¹ pulmonar média (PAPm) em comparação aos que receberam o placebo³. O efeito médio do tratamento corrigido para o placebo³ de -3,9 mmHg foi observado em favor da sildenafila (95% IC: -5,7 - 2,1) (p=0,00003). O tempo para piora clínica (definida como morte, transplante de pulmões¹⁸, hospitalização decorrente de hipertensão arterial¹ pulmonar, iniciação de terapia com bosentana ou mudança para epoprostenol devido à deterioração clínica) foi avaliado para todos os pacientes randomizados e tratados (n = 265) e, foi mais longo de forma estatisticamente significante para pacientes¹⁹ tratados com sildenafila em comparação aos que receberam placebo³ (p=0,0074).