INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS CITRATO DE SILDENAFILA DA MEDLEY

Atualizado em 28/05/2016

Efeitos de outros medicamentos sobre a sildenafila

Estudos in vitro: o metabolismo1 da sildenafila é mediado principalmente pelas isoformas do citocromo P450 (CYP) 3A4 (via principal) e 2C9 (via secundária). Portanto, os inibidores destas isoenzimas podem reduzir o clearance da sildenafila enquanto os indutores destas isoenzimas podem aumentar o clearance da sildenafila.

Estudos in vivo: a análise farmacocinética populacional dos dados dos estudos clínicos indicou uma redução no clearance da sildenafila e/ou um aumento da biodisponibilidade oral da sildenafila quando administrada conjuntamente com substratos da CYP3A4 e com a combinação de substratos da CYP3A4 e betabloqueadores.

Estes foram os únicos fatores com um impacto estatisticamente significativo sobre a farmacocinética da sildenafila em pacientes com hipertensão arterial2 pulmonar. A exposição à sildenafila de pacientes recebendo substratos da CYP3A4 e substratos da CYP3A4 mais betabloqueadores foram 43% e 66% maiores, respectivamente, em comparação aos pacientes que não receberam estas classes farmacológicas. A exposição à sildenafila foi 5 vezes mais alta com uma dose de 80 mg três vezes ao dia em comparação à exposição a uma dose de 20 mg três vezes ao dia. Esta faixa de concentração cobre o aumento da exposição à sildenafila observada em estudos especificamente desenhados de interação medicamentosa com inibidores da CYP3A4 como saquinavir e eritromicina (com exceção de inibidores mais potentes da CYP3A4, por ex., cetoconazol, itraconazol, ritonavir).

Em um estudo conduzido com voluntários sadios do sexo masculino, a coadministração da sildenafila no estado de equilíbrio (80 mg três vezes ao dia) com um antagonista3 da endotelina, a bosentana, que é um indutor moderado das isoenzimas CYP3A4, CYP2C9 e possivelmente CYP2C19, no estado de equilíbrio (125 mg duas vezes ao dia) resultou em uma redução de 62,6% na AUC e de 55,4% na Cmáx da sildenafila (vide Posologia). A combinação de ambos os fármacos não resultou em alterações clinicamente significativas na pressão arterial4 (supina e ortostática) e foi bem tolerada em voluntários sadios.

A administração concomitante do inibidor de protease de HIV5, ritonavir, que é um inibidor altamente potente da CYP3A4, no estado de equilíbrio (500 mg, 2 vezes ao dia) com a sildenafila (100 mg, dose única) resultou em um aumento de 300% (4 vezes) na Cmáx e de 1.000% (11 vezes) na AUC plasmática da sildenafila. Em 24 horas, os níveis plasmáticos da sildenafila ainda eram de aproximadamente 200 ng/mL, em comparação a aproximadamente 5 ng/mL quando a sildenafila foi administrada isoladamente. Isto é compatível com os efeitos acentuados do ritonavir em um amplo espectro de substratos do citocromo P450. Com base nestes resultados farmacocinéticos, a coadministração da sildenafila com o ritonavir não é aconselhada (vide Advertências). A coadministração do inibidor de protease de HIV5, saquinavir, um inibidor da CYP3A4, no estado de equilíbrio (1200 mg, três vezes ao dia) com a sildenafila (100 mg em dose única) resultou em aumentos de 140% na Cmáx e de 210% na AUC da sildenafila. A sildenafila não apresentou efeitos sobre a farmacocinética do saquinavir. Não é necessário ajuste de dose na coadministração da sildenafila com saquinavir (vide Propriedades Farmacocinéticas - Farmacocinética Populacional). Espera-se que inibidores mais potentes da CYP3A4, como o cetoconazol e o itraconazol apresentem efeitos maiores.

Quando uma dose única de 100 mg de sildenafila foi administrada junto com a eritromicina, um inibidor específi co da CYP3A4, no estado de equilíbrio (500 mg, duas vezes ao dia por 5 dias), houve um aumento de 182% da exposição sistêmica da sildenafila (AUC). Não é necessário ajuste de dose na coadministração da sildenafila com eritromicina (vide Propriedades Farmacocinéticas - Farmacocinética Populacional).

Em voluntários normais sadios do sexo masculino, não houve evidências de um efeito da azitromicina (500 mg/dia por 3 dias) sobre a AUC, Cmáx, Tmáx, constante de velocidade de eliminação ou sobre a meia-vida subsequente da sildenafila ou de seu principal metabólito6 circulante.

A cimetidina (800 mg), um inibidor do citocromo P450 e inibidor inespecífico da CYP3A4, causou um aumento de 56% nas concentrações plasmáticas da sildenafila, quando coadministrada à sildenafila (50 mg) a voluntários sadios. Doses únicas de antiácidos7 (hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio) não afetam a biodisponibilidade da sildenafila. A coadministração de contraceptivos orais (etinilestradiol 30 mcg e levonorgestrel 150 mcg) não afetou a farmacocinética da sildenafila. O nicorandil é um híbrido8 de ativador do canal de potássio e nitrato. Devido ao componente nitrato, ele tem o potencial de apresentar várias interações com a sildenafila.

Efeitos da sildenafila sobre outros medicamentos

Estudos in vitro: a sildenafila é um inibidor fraco das isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 do citocromo P450 (CI50 > 150 μM).

Estudos in vivo: consistente com os efeitos conhecidos sobre a via óxido nítrico/GMPc (vide Características Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas), a sildenafila demonstrou potencializar os efeitos hipotensores dos nitratos e sua coadministração com doadores de óxido nítrico ou nitratos em qualquer forma é, portanto, contraindicada (vide Contraindicações).

Nos 3 estudos de interação medicamentosa específica, o alfa-bloqueador doxazosina (4 mg e 8 mg) e a sildenafila (25 mg, 50 mg ou 100 mg) foram administrados simultaneamente a pacientes com hiperplasia9 prostática benigna (HPB) estabilizada com o tratamento com doxazosina. Nestas populações de estudo, foram observadas reduções adicionais médias das pressões arteriais sistólica e diastólica supinas de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg, respectivamente, e reduções adicionais médias da pressão arterial4 ortostática de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg, respectivamente. Quando a sildenafila e a doxazosina foram administradas simultaneamente a pacientes estabilizados na terapia com a doxazosina, não houve relatos frequentes de pacientes que experimentaram hipotensão10 postural sintomática11.

Esses relatos incluíram tontura12 e sensação de cabeça13 vazia, porém não síncope14.

A administração concomitante de sildenafila a pacientes recebendo terapia com alfa-bloqueadores pode resultar em hipotensão10 sintomática11 em alguns indivíduos susceptíveis (vide Advertências).

Em um estudo de interação específica, em que a sildenafila (100 mg) foi coadministrada com anlodipino a pacientes hipertensos, houve uma redução adicional na pressão arterial sistólica15 supina de 8 mmHg. A redução adicional correspondente à pressão arterial diastólica16 supina foi de 7 mmHg. Estas reduções de pressão arterial4 foram de magnitude semelhante a observada quando a sildenafila foi administrada isoladamente a voluntários sadios (vide Características Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas).

Nenhuma interação significativa foi demonstrada quando a sildenafila (50 mg) foi coadministrada à tolbutamida (250 mg) ou à varfarina (40 mg), ambas metabolizadas pela CYP2C9. A sildenafila (50 mg) não potencializou o aumento do tempo de sangramento causado pelo ácido acetilsalicílico (150 mg). A sildenafila (50 mg) não potencializou os efeitos hipotensores do álcool em voluntários sadios com níveis máximos médios de álcool no sangue17 de 0,08% (80 mg/dL18).

Em um estudo realizado com voluntários sadios, a sildenafila no estado de equilíbrio (80 mg, três vezes ao dia) resultou em um aumento de 49,8% na AUC e de 42% na Cmáx da bosentana (125 mg, duas vezes ao dia) (vide Posologia).

A sildenafila (100 mg, dose única) não afetou a farmacocinética no estado de equilíbrio de inibidores de protease de HIV5, saquinavir e ritonavir, ambos substratos da CYP3A4.

A sildenafila não apresentou impacto clinicamente significativo sobre os níveis plasmáticos dos contraceptivos orais (etinilestradiol 30 μg e levonorgestrel 150 μg).

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Complementos

1 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
2 Hipertensão arterial: Aumento dos valores de pressão arterial acima dos valores considerados normais, que no adulto são de 140 milímetros de mercúrio de pressão sistólica e 85 milímetros de pressão diastólica.
3 Antagonista: 1. Opositor. 2. Adversário. 3. Em anatomia geral, que ou o que, numa mesma região anatômica ou função fisiológica, trabalha em sentido contrário (diz-se de músculo). 4. Em medicina, que realiza movimento contrário ou oposto a outro (diz-se de músculo). 5. Em farmácia, que ou o que tende a anular a ação de outro agente (diz-se de agente, medicamento etc.). Agem como bloqueadores de receptores. 6. Em odontologia, que se articula em oposição (diz-se de ou qualquer dente em relação ao da maxila oposta).
4 Pressão arterial: A relação que define a pressão arterial é o produto do fluxo sanguíneo pela resistência. Considerando-se a circulação como um todo, o fluxo total é denominado débito cardíaco, enquanto a resistência é denominada de resistência vascular periférica total.
5 HIV: Abreviatura em inglês do vírus da imunodeficiência humana. É o agente causador da AIDS.
6 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
7 Antiácidos: É uma substância que neutraliza o excesso de ácido, contrariando o seu efeito. É uma base que aumenta os valores de pH de uma solução ácida.
8 Híbrido: Em genética, diz-se do organismo formado pelo cruzamento de dois progenitores de raças, linhagens, variedades, espécies ou gêneros diferentes e que frequentemente é estéril. O hibridismo, natural ou manipulado, é comum entre as plantas, mas o exemplo mais conhecido é o burro ou mula, cruza entre o cavalo e a jumenta ou entre a égua e o jumento. Em linguística, diz-se da palavra formada por elementos tomados de línguas diferentes, como bicicleta: bi (latim), cicle (grego), eta (do italiano etta). Em sentido figurado, que ou o que é composto de elementos diferentes, heteróclitos, disparatados.
9 Hiperplasia: Aumento do número de células de um tecido. Pode ser conseqüência de um estímulo hormonal fisiológico ou não, anomalias genéticas no tecido de origem, etc.
10 Hipotensão: Pressão sanguínea baixa ou queda repentina na pressão sanguínea. A hipotensão pode ocorrer quando uma pessoa muda rapidamente de uma posição sentada ou deitada para a posição de pé, causando vertigem ou desmaio.
11 Sintomática: 1. Relativo a ou que constitui sintoma. 2. Que é efeito de alguma doença. 3. Por extensão de sentido, é o que indica um particular estado de coisas, de espírito; revelador, significativo.
12 Tontura: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
13 Cabeça:
14 Síncope: Perda breve e repentina da consciência, geralmente com rápida recuperação. Comum em pessoas idosas. Suas causas são múltiplas: doença cerebrovascular, convulsões, arritmias, doença cardíaca, embolia pulmonar, hipertensão pulmonar, hipoglicemia, intoxicações, hipotensão postural, síncope situacional ou vasopressora, infecções, causas psicogênicas e desconhecidas.
15 Pressão arterial sistólica: É a pressão mais elevada (pico) verificada nas artérias durante a fase de sístole do ciclo cardíaco, é também chamada de pressão máxima.
16 Pressão arterial diastólica: É a pressão mais baixa detectada no sistema arterial sistêmico, observada durante a fase de diástole do ciclo cardíaco. É também denominada de pressão mínima.
17 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
18 Mg/dL: Miligramas por decilitro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.

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