CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS CITRATO DE SILDENAFILA DA MEDLEY

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS

A sildenafila é utilizada como terapia oral para hipertensão arterial¹ pulmonar. A sildenafila é um inibidor potente e seletivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) específi ca do GMPc (guanosina monofosfato cíclica) na musculatura vascular² pulmonar, onde a PDE5 é responsável pela degradação do GMPc. Além da presença desta enzima³ no corpo cavernoso do pênis⁴, a PDE5 também está presente na musculatura pulmonar. A sildenafila, portanto, aumenta o GMPc dentro das células⁵ do músculo liso vascular⁶ pulmonar resultando em relaxamento. Em pacientes com hipertensão arterial¹ pulmonar, isto pode levar à vasodilatação do leito vascular² pulmonar e, em menor grau, à vasodilatação da circulação⁷ sistêmica.

Estudos in vitro demonstraram que a sildenafila é seletiva para a PDE5. Seu efeito é mais potente sobre a PDE5 do que sobre outras fosfodiesterases conhecidas. A seletividade da sildenafila é 10 vezes maior para a PDE5 do que para a PDE6, envolvida na via de fototransdução na retina⁸, 80 vezes maior que para a PDE1 e mais de 700 vezes maior que para as PDEs 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. A sildenafila, em particular, apresenta seletividade pela PDE5 maior que 4.000 vezes em relação à PDE3, a isoforma da fosfodisterase específica do AMPc envolvida no controle da contratilidade cardíaca.

A sildenafila causa reduções leves e transitórias na pressão arterial⁹ sistêmica que, na maioria dos casos, não resultam em efeitos clínicos. A redução máxima média da pressão arterial sistólica¹⁰ supina após a administração oral de 100 mg de sildenafila foi de 8,3 mmHg. A alteração da pressão arterial diastólica¹¹ supina correspondente foi de 5,3 mmHg.

Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a voluntários sadios do sexo masculino, a maior alteração média em relação à pressão arterial sistólica¹⁰ supina basal foi uma redução de 9,0 mmHg. A alteração da pressão arterial diastólica¹¹ supina correspondente foi uma redução de 8,4 mmHg. Após administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a pacientes com hipertensão¹² sistêmica, a alteração média em relação às pressões arteriais sistólica e diastólica basais foi uma redução de 9,4 mmHg e 9,1 mmHg, respectivamente. Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a pacientes com hipertensão arterial¹ pulmonar, foram observados efeitos menores na redução da pressão arterial⁹ (uma redução da pressão arterial⁹ tanto sistólica quanto diastólica de 2 mmHg). Isto pode ser decorrente de melhoras no débito cardíaco¹³ secundárias aos efeitos benéficos da sildenafila sobre a resistência vascular² pulmonar.

Doses únicas orais de sildenafila de até 100 mg em voluntários sadios não produziram efeitos clinicamente relevantes sobre o ECG. Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a pacientes com hipertensão arterial¹ pulmonar, não foram relatados efeitos clinicamente relevantes sobre o ECG.

Em um estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma dose única oral de 100 mg de sildenafila em 14 pacientes com doença arterial coronária (DAC) grave (estenose¹⁴ > 70% de pelo menos uma artéria¹⁵ coronária), as médias das pressões arteriais sistólica e diastólica de repouso diminuíram em 7% e 6%, respectivamente, em comparação ao basal. A média da pressão arterial sistólica¹⁰ pulmonar diminuiu em 9%. A sildenafila não apresentou efeitos sobre o débito cardíaco¹³ e não comprometeu o fluxo sanguíneo através das artérias coronárias¹⁶ estenosadas.

Foram detectadas diferenças leves e transitórias na diferenciação de cor (azul/verde) em alguns indivíduos submetidos ao teste de 100 matizes de Farnsworth-Munsell 1 hora após a administração de 100 mg, sem efeitos evidentes 2 horas após a administração da dose. O mecanismo proposto para essa alteração na diferenciação de cor está relacionado à inibição da PDE6, que está envolvida na cascata de fototransdução da retina⁸. A sildenafila não apresenta efeitos sobre a acuidade visual¹⁷, sobre a sensibilidade de contraste, eletroretinogramas, pressão intraocular¹⁸ ou pupilometria. Em um estudo placebo¹⁹-controlado de pequeno porte em pacientes com degeneração macular²⁰ precoce documentada relacionada à idade (n=9), a sildenafila (dose única, 100 mg) não demonstrou alterações signifi cativas nos testes visuais conduzidos (acuidade visual¹⁷, grade de Amsler, diferenciação de cor em semáforo simulado, fotoestresse e perímetro Humphrey).

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

• Absorção: a sildenafila é rapidamente absorvida. As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas entre 30 e 120 minutos (média de 60 minutos) após a administração oral no estado de jejum. A média da biodisponibilidade absoluta oral é de 41% (variação de 25 - 63%). Após a administração oral de sildenafila três vezes ao dia, a AUC²¹ e a Cmáx aumentam proporcionalmente com a dose dentro de um intervalo de dose de 20-40 mg. Após doses orais de 80 mg três vezes ao dia, foi observado um aumento dos níveis plasmáticos da sildenafila ligeiramente maior que o proporcional à dose. Quando a sildenafila é administrada com alimentos, a taxa de absorção é reduzida. Na presença de uma refeição rica em lípides há um retardo médio no Tmáx de 60 minutos e uma redução média na Cmáx de 29%, porém, a extensão da absorção não foi significativamente afetada (diminuição da AUC²¹ em 11%).

• Distribuição: o volume de distribuição (Vss) médio da sildenafila no estado de equilíbrio é de 105 L, indicando uma distribuição para os tecidos. Após doses orais de 20 mg três vezes ao dia, a média da concentração plasmática total máxima de sildenafila no estado de equilíbrio é de aproximadamente 113 ng/mL. A sildenafila e seu principal metabólito²² circulante N-desmetil apresentam taxa de ligação a proteínas²³ plasmáticas de aproximadamente 96%. A ligação às proteínas²³ não depende das concentrações totais do fármaco²⁴. Com base nas medidas de sildenafila no sêmen²⁵ de voluntários sadios, foi demonstrado que menos de 0,0002% (em média 188 ng) da dose administrada estava presente no sêmen²⁵, 90 minutos após a administração do fármaco²⁴.

• Metabolismo²⁶: a sildenafila é depurada predominantemente pelas isoenzimas hepáticas²⁷ microssomais CYP3A4 (principal via) e CYP2C9 (via secundária). O principal metabólito²² circulante resulta da N-desmetilação da sildenafila. Este metabólito²² apresenta um perfil de seletividade pela fosfodiesterase semelhante a da sildenafila e uma potência in vitro para a PDE5 de aproximadamente 50% em relação ao fármaco²⁴ inalterado. Em voluntários sadios, as concentrações plasmáticas deste metabólito²² são de aproximadamente 40% das observadas para a sildenafila. O metabólito²² N-desmetil é metabolizado posteriormente, e apresenta uma meia-vida terminal de aproximadamente 4 h. Em pacientes com hipertensão arterial¹ pulmonar, no entanto, a razão do metabólito²² N-desmetil para a sildenafila é maior. As concentrações plasmáticas do metabólito²² N-desmetil são aproximadamente 72% das concentrações da sildenafila após a administração de 20 mg três vezes ao dia (traduzindo-se em 36% de contribuição para os efeitos farmacológicos da sildenafila). O efeito subsequente sobre a eficácia é desconhecido.

• Eliminação: o clearance corporal total da sildenafila é de 41 L/h, com uma meia-vida de fase terminal resultante de 3-5 h. Após a administração oral ou intravenosa, a sildenafila é excretada na forma de metabólitos²⁸ predominantemente nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral administrada) e em menor grau na urina²⁹ (aproximadamente 13% da dose oral administrada).

• Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes

Idosos: os voluntários idosos sadios (65 anos ou mais) apresentaram clearance de sildenafila reduzido, resultando em concentrações plasmáticas 90% maiores de sildenafila e do metabólito²² ativo N-desmetil em comparação com os observados em voluntários sadios mais jovens (18 - 45 anos). Devido às diferenças de idade na taxa de ligação às proteínas²³ plamáticas, o aumento correspondente da concentração plasmática da sildenafila livre foi de aproximadamente 40%.

Insuficiência Renal³⁰: em voluntários com insuficiência renal³⁰ leve a moderada (clearance de creatinina³¹ = 30-80 mL/min), a farmacocinética da sildenafila não foi alterada após a administração de dose única oral de 50 mg. A média da AUC²¹ e da Cmáx do metabólito²² N-desmetil aumentou 126% e 73%, respectivamente, em comparação aos voluntários pareados para a idade sem insuficiência renal³⁰. No entanto, estas diferenças não foram estatisticamente significativas devido à alta variabilidade interindividual. Em voluntários com insuficiência renal³⁰

grave (clearance de creatinina³¹ < 30 mL/min), o clearance da sildenafila foi reduzido, resultando em aumentos médios de AUC²¹ e de Cmáx de 100% e de 88%, respectivamente, em comparação aos voluntários pareados para a idade sem insuficiência renal³⁰. Além disso, os valores de AUC²¹ e de Cmáx do metabólito²² N-desmetil foram significativamente aumentados em 200% e 79%, respectivamente em indivíduos com comprometimento renal³² grave comparado a indivíduos com a função renal³² normal.

Insuficiência Hepática³³: em voluntários com cirrose³⁴ hepática³⁵ leve a moderada (Classes A e B de Child-Pugh), o clearance da sildenafila foi reduzido, resultando em aumento de AUC²¹ (85%) e de Cmáx (47%) em comparação aos voluntários pareados para idade sem insufi ciência hepática³⁵.

A farmacocinética da sildenafila em pacientes com função hepática³⁵ gravemente comprometida (Classe C de Child-Pugh) não foi estudada.

• Farmacocinética Populacional: idade, sexo, raça, função renal³² e hepática³⁵ foram incluídas no modelo de farmacocinética populacional para avaliar a farmacocinética da sildenafila em pacientes com hipertensão arterial¹ pulmonar. O conjunto de dados disponível para avaliação farmacocinética populacional continha um amplo espectro de dados demográficos e de parâmetros laboratoriais associados às funções hepática³⁵ e renal³². Nenhum dos fatores relacionados aos dados demográficos, função hepática³⁵ ou renal³² apresentou impactos estatisticamente significativos sobre a farmacocinética da sildenafila em pacientes com hipertensão arterial¹ pulmonar. No entanto, apenas os substratos da CYP3A4 reduziram o clearance aparente da sildenafila em 22,3% (isolados) e em 37,4% (em combinação com betabloqueadores). Nenhum outro fator apresentou influência estatisticamente significativa sobre a farmacocinética da sildenafila.

Em pacientes com hipertensão arterial¹ pulmonar, as concentrações médias no estado de equilíbrio foram 20% - 50% maiores no intervalo de dose investigado de 20 - 80 mg três vezes ao dia em comparação aos voluntários sadios. A Cmín dobrou em comparação aos voluntários sadios.

Os dois resultados sugerem clearance menor e/ou maior disponibilidade oral da sildenafila em pacientes com hipertensão arterial¹ pulmonar em comparação aos voluntários sadios.

Dados de Segurança Pré-Clínicos: os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos com base nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade³⁶ de dose repetida, genotoxicidade, carcinogenicidade potencial e toxicidade³⁶ reprodutiva.