O uso concomitante de diuréticos¹ poupadores de potássio (ex.: espironolactona, triamtereno e amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal que contenham potássio, não são recomendados, uma vez que podem  aumentar o risco de hiperpotassemia. Entretanto, se a co-medicação for considerada necessária, aconselha-se a monitorização do potássio sérico.Foram relatados níveis séricos de lítio aumentados e sintomas² de toxicidade³ com lítio em pacientes que utilizavam inibidores da ECA durante tratamento com lítio. Como o  clearance  renal⁴ do lítio é reduzido pelos diuréticos¹ tiazídicos, o risco de toxicidade³ com lítio é conseqüentemente maior quando se associa  diurético⁵ tiazídico a inibidor da ECA, assim como ocorre em LOTENSIN H. Deve-se ter cautela quando esses fármacos forem administrados simultaneamente e recomenda-se a monitorização freqüente dos níveis séricos de lítio.
Os tiazídicos potencializam a ação dos derivados do curare⁶ e de fármacos anti-hipertensivos (ex.: guanetidina, metildopa, beta-bloqueadores, vasodilatadores, antagonistas do cálcio e inibidores da ECA).
O efeito hipopotassemiante dos diuréticos¹ pode ser aumentado por corticóides, ACTH, anfotericina e carbenoxalona (vide "Precauções").
A hipopotassemia⁷ ou a hipomagnesemia induzidas por tiazídicos pode ocorrer como efeitos não desejados, favorecendo o início de arritmia⁸ cardíaca induzida por digitálicos (vide "Precauções").
Pode se tornar necessário um reajuste na dosagem de insulina⁹ ou de agentes antidiabéticos orais¹⁰.
O efeito diurético⁵, natriurético e anti-hipertensivo dos diuréticos¹ tiazídicos pode ser reduzido pela administração concomitante de agentes antiinflamatórios não-esteróides. Em alguns pacientes, o efeito anti-hipertensivo do inibidor da ECA pode ser reduzido, quando este é administrado concomitantemente com a indometacina. Em um estudo clínico controlado, a indometacina não interferiu com o efeito anti-hipertensivo do benazepril.
A absorção da hidroclorotiazida é reduzida na presença de resinas de trocaaniônica. Doses isoladas de resinas de colestiramina ou de colestipol ligam-se à hidroclorotiazida e reduzem sua absorção do trato gastrointestinal em até 85% e 43%, respectivamente.
A co-administração de diuréticos¹ tiazídicos pode aumentar a incidência¹¹ de reações de hipersensibilidade ao alopurinol, pode aumentar o risco de reações adversas causadas pela amantadina, pode reforçar o efeito hiperglicêmico do diazóxido e pode reduzir a excreção renal⁴ de fármacos citotóxicos¹² (ex.: ciclofosfamida e metotrexato) e potencializar seus efeitos mielossupressores.
A biodisponibilidade de diuréticos¹ do tipo tiazídico pode ser aumentada por agentes anticolinérgicos (ex.: atropina e biperideno), por causa, aparentemente, da redução na motilidade gastrointestinal e da velocidade de esvaziamento estomacal.
A administração de diuréticos¹ tiazídicos com vitamina¹³ D ou com sais de cálcio pode potencializar o aumento do cálcio sérico.
O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e complicações do tipo gota¹⁴.
Há relatos na literatura de anemia hemolítica¹⁵ ocorrida com o uso concomitante de hidroclorotiazida e metildopa.