DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS NEURONTIN

Carcinogênese

A gabapentina foi administrada na dieta a camundongos, nas doses de 200, 600 e 2000mg/kg/dia e a ratos, nas doses de 250, 1000 e 2000 mg/kg/dia, durante dois anos. Um
aumento estatisticamente significativo na incidência¹ de tumores de células² acinares
pancreáticas foi observado somente em ratos machos que receberam a dose mais
elevada. Os picos das concentrações plasmáticas do fármaco³ em ratos, com a dose de
2000 mg/kg/dia, são 10 vezes maiores que as concentrações plasmáticas em humanos
que receberam a dose de 3600 mg/dia. Os tumores de células² acinares pancreáticas em
ratos machos foram de baixo grau de malignidade, não afetaram a sobrevida⁴, não
ocorreram metástases⁵ ou invasão de tecidos vizinhos, e foram semelhantes aos
observados nos animais controles. Não está clara a relevância destes tumores de células²
acinares pancreáticas de ratos machos ao risco carcinogênico em humanos.

Mutagênese

A gabapentina não demonstrou potencial genotóxico. Não se mostrou mutagênica in vitro,
em testes padrões empregando células² de mamíferos ou bacterianas. A gabapentina não
induziu abe rrações estruturais dos cromossomos⁶ em células² de mamíferos in vitro ou in
vivo e não induziu a formação de micronúcleos na medula óssea⁷ de hamsters.

Alterações da Fertilidade

Não foram observados efeitos adversos sobre a fertilidade ou sobre a reprodução⁸ em
ratos, em doses de até 2000 mg/kg (aproximadamente 5 vezes a dose humana diária
máxima em uma base de mg/m2).

Teratogênese⁹

Comparando-se aos controles, a gabapentina não aumentou a incidência¹ de
malformações¹⁰ na prole de camundongos, ratos ou coelhos em doses de até 50, 30 e 25
vezes, respectivamente, a dose humana diária de 3600 mg (quatro, cinco ou oito vezes,
respectivamente, a dose diária humana numa base em mg/m2).

A gabapentina induziu ossificação tardia do crânio¹¹, das vértebras, e das patas dianteiras
e traseiras de roedores, indicando um atraso do crescimento fetal. Estes efeitos
ocorreram quando fêmeas prenhas de camundongo receberam doses orais de 1000 ou
de 3000 mg/kg/dia durante a organogênese e em ratas nas quais foram administradas
doses de 500, 1000, ou 2000 mg/kg antes e durante o acasalamento e durante toda a
gestação. Estas doses são de aproximadamente 1 a 5 vezes a dose recomendada para
humanos de 3600 mg em uma base de mg/m2.

Não foram observados efeitos em fêmeas prenhas de camundongo que receberam 500
mg/kg/dia (aproximadamente metade da dose diária humana em uma base de mg/m2).

Foi observado um aumento na incidência¹ de hidroureter e/ou hidronefrose¹² em ratas que
receberam 2000 mg/kg/dia em um estudo de reprodução⁸ geral e de fertilidade, 1500
mg/kg/dia em um estudo de teratogênese⁹, e 500, 1000 e 2000 mg/kg/dia em um estudo
peri e pós-natal. A significância destes achados é desconhecida, mas foi associada ao
retardo no desenvolvimento. Estas doses também são aproximadamente 1 a 5 vezes a
dose humana de 3600 mg em uma base de mg/m2.

Em um estudo de teratogênese⁹ em coelhos, observou-se um aumento na incidência¹ de
perda fetal pós-implantação, em doses de 60, 300 e 1500 mg/kg/dia durante a
organogênese. Estas doses são aproximadamente ¼ a 8 vezes a dose diária humana de
3600 mg em uma base de mg/m2.