FARMACOCINÉTICA TAMOOEX

Atualizado em 28/05/2016
Tamoxifeno é absorvido lentamente por administração oral, com pico de concentrações séricas geralmente ocorrendo de 3 a 6 horas, após uma dose única. A extensão da absorção em humanos não foi ainda adequadamente determinada, mas informações limitadas de estudos em animais sugerem que a droga é bem absorvida. Estes estudos também sugerem que Tamoxifeno e seus metabólitos1 sofrem extensa circulação2 enterepática.Na administração por via oral, os picos das concentrações séricas de Tamoxifeno atingem cerca de 17ng/mL, após dose única de 10mg; 42ng/mL, após dose de 20mg; e 65 a 70ng/mL, após dose única de 40mg; entretanto, há uma variação considerável entre indivíduos em relação às concentrações séricas atingidas após doses únicas e, no estado de equilíbrio, com doses contínuas. Por administração oral de uma dose única de Tamoxifeno, o pico das concentrações séricas de N-desmetiltamoxifeno, o principal metabólito3 da droga, geralmente, varia de 20‰ a 50‰ em relação ao Tamoxifeno inalterado; entretanto, com dosagem contínua, as concentrações de equilíbrio do N-desmetiltamoxifeno, geralmente, variam de 1 a 2 vezes em relação ao Tamoxifeno inalterado. Na administração contínua, por via oral, de 10mg de Tamoxifeno duas vezes ao dia, durante 3 meses, as concentrações plasmáticas de equilíbrio de Tamoxifeno e N-desmetiltamoxifeno são, em média, 120ng/mL (variação de 67 a 183ng/mL) e 336ng/mL (variação de 148 a 654ng/mL), respectivamente.
As concentrações de equilíbrio de Tamoxifeno são geralmente atingidas após 3 a 4 semanas de doses contínuas, enquanto que as de N-desmetiltamoxifeno são geralmente atingidas após 3 a 8 semanas de doses contínuas. As concentrações séricas de equilíbrio podem ser atingidas mais rapidamente com regime de doses cumulativas, mas não há vantagem terapêutica4 com tal procedimento.
A distribuição de Tamoxifeno e seus metabólitos1 nos fluidos e tecidos do organismo humano não foi totalmente elucidada. Num estudo com número limitado de mulheres que receberam Tamoxifeno marcado radioativamente previamente à histerectomia5, as concentrações de radioatividade detectadas nos tecidos uterinos foram maiores do que àquelas no soro6, 4 a 96 horas da administração da droga. As concentrações de radioatividade uterinas mais altas estavam presentes no endométrio7. Os metabólitos1 de Tamoxifeno distribuem-se na bile8 dos animais. Geralmente, a distribuição de Tamoxifeno e seus metabólitos1 no citosol de tecido9 tumoral de mama10 humana parece ser semelhante às concentrações relativas presentes no soro6, embora as concentrações no citosol possam exibir variações individuais maiores que as concentrações séricas.
Não se sabe se Tamoxifeno é excretado no leite.
Informações limitam-se a sugerir que Tamoxifeno tem meia-vida de distribuição de 7 a 14 horas e meia-vida de eliminação de cerca de 7 dias (intervalo de 3 a 21 dias). A meia-vida de eliminação do N-desmetiltamoxifeno, seu principal metabólito3, é estimada ser de 9 a 14 dias.
Tamoxifeno é rapidamente e amplamente metabolizado por desmetilação, principalmente, e uma pequena parte por desaminação subseqüente, e também por hidroxilação. Estudos iniciais sugeriram que 4-hidroxitamoxifeno (metabólito3 B) era o principal metabólito3 da droga. Porém, estudos posteriores, utilizando metodologias de ensaio melhores, têm mostrado que 4-hidroxitamoxifeno é um metabólito3 de menor importância, sendo             N-desmetiltamoxifeno (metabólito3 X) o principal. A atividade biológica de                       N-desmetiltamoxifeno parece ser similar à atividade do Tamoxifeno. N-desmetiltamoxifeno sofre desmetilação para formar N-N-desdimetiltamoxifeno (metabólito3 Z), o qual sofre desaminação subseqüente para formar o metabólito3 de álcool primário (metabólito3 Y). Ambos, 4-hidroxitamoxifeno e a cadeia lateral do álcool primário derivado do Tamoxifeno, têm sido identificados como os menores metabólitos1 no plasma11.
3,4-diidroxitamoxifeno e um metabólito3 não-identificado (metabólito3 E) também têm sido detectados no plasma11 em pequenas quantidades. Com a administração contínua de Tamoxifeno, concentrações séricas de N-desmetiltamoxifeno são, geralmente, cerca de 1 a 2 vezes daquelas de Tamoxifeno inalterado, enquanto que as de N-N-desdimetiltamoxifeno são cerca de 20‰ a 40‰ daquelas de Tamoxifeno inalterado e as concentrações do metabólito3 do álcool primário são cerca de 5‰ a 25‰ daquelas de Tamoxifeno inalterado. Concentrações de metabólitos1 hidroxilados e o metabólito3 E parecem ser menos que 5‰ do que Tamoxifeno inalterado. A contribuição relativa do Tamoxifeno e seus metabólitos1 nos efeitos in vivo antiestrogênicos e antitumorais da droga não foi totalmente esclarecida, mas resultados de vários estudos in vivo e in vitro sugerem que os efeitos in vivo de Tamoxifeno resultam de ações combinadas da droga inalterada e de muitos de seus metabólitos1 identificados.
O destino da excreção de Tamoxifeno e seus metabólitos1 ainda não foi bem elucidado. Mas, após a administração oral de uma dose de 20mg de Tamoxifeno marcado radioativamente em mulheres, aproximadamente 6,5‰ da dose administrada foi excretada nas fezes em um período de 2 semanas, principalmente como conjugados polares; Tamoxifeno inalterado e metabólitos1 não-conjugados foram responsáveis por menos que 30‰ da radioatividade fecal.
Tamoxifeno e N-desmetiltamoxifeno têm sido detectados na urina12 em pequenas quantidades. Em animais, Tamoxifeno e/ou seus metabólitos1 parecem sofrer ampla circulação2 enterepática e são excretados nas fezes e urina12 como glucuronídeos, outros conjugados e metabólitos1 polares não-identificados.
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Complementos

1 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
2 Circulação: 1. Ato ou efeito de circular. 2. Facilidade de se mover usando as vias de comunicação; giro, curso, trânsito. 3. Movimento do sangue, fluxo de sangue através dos vasos sanguíneos do corpo e do coração.
3 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
4 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
5 Histerectomia: Cirurgia através da qual se extrai o útero. Pode ser realizada mediante a presença de tumores ou hemorragias incontroláveis por outras formas. Quando se acrescenta à retirada dos ovários e trompas de Falópio (tubas uterinas) a esta cirurgia, denomina-se anexo-histerectomia.
6 Soro: Chama-se assim qualquer líquido de características cristalinas e incolor.
7 Endométrio: Membrana mucosa que reveste a cavidade uterina (responsável hormonalmente) durante o CICLO MENSTRUAL e GRAVIDEZ. O endométrio sofre transformações cíclicas que caracterizam a MENSTRUAÇÃO. Após FERTILIZAÇÃO bem sucedida, serve para sustentar o desenvolvimento do embrião.
8 Bile: Agente emulsificador produzido no FÍGADO e secretado para dentro do DUODENO. Sua composição é formada por s ÁCIDOS E SAIS BILIARES, COLESTEROL e ELETRÓLITOS. A bile auxilia a DIGESTÃO das gorduras no duodeno.
9 Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
10 Mama: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.
11 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
12 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.

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