PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS SINVASTATINA

Efeitos musculares
A Sinvastatina e outros inibidores da HMG-CoA redutase ocasionalmente causam miopatia¹, que se manifesta como dor muscular ou fraqueza associada a grandes elevações de creatinina² quinase (CK) (> 10 vezes o limite superior da normalidade). Rabdomiólise³, com ou sem insuficiência renal⁴ aguda secundária à mioglubinúria, foi raramente relatada. O risco de miopatia¹ é elevado por terapia concomitante com certas drogas.
Miopatia¹ causada por interações medicamentosas
A incidência⁵ e gravidade da miopatia¹ são elevadas pela administração concomitante de inibidores da HMG-CoA redutase com drogas que podem causar miopatia¹ quando administradas isoladamente, tais como genfibrozil e outros fibratos e doses hipolipemiantes (? 1g/dia) de niacina (ácido nicotínico).
Em adição, o risco de miopatia¹ parece aumentar com níveis elevados de atividade inibitória da HMG-CoA redutase no plasma⁶. A Sinvastatina e outros inibidores da HMG-CoA redutase são metabolizados pela isoforma 3A4 do citocromo P450. Algumas drogas que possuem efeito inibitório significativo em doses terapêuticas nesta via metabólica podem elevar substancialmente os níveis plasmáticos dos inibidores da HMG-CoA redutase e, desse modo, aumentar o risco de miopatia¹. Essas drogas incluem ciclosporina, o bloqueador do canal de cálcio da classe dos tetralol mibefradil, itraconazol, cetoconazol e outros
antifúngicos azólicos, os antibióticos macrolídeos eritromicina e claritromicina e o antidepressivo nefazodona.
Reduzindo o risco de miopatia¹

Medidas gerais
Pacientes que iniciam a terapia com Sinvastatina devem ser avisados sobre o risco de miopatia¹ e orientados a relatar prontamente dores musculares inexplicadas, dolorimento, flacidez ou fraqueza. Níveis de CK 10 vezes acima do limite superior da normalidade em pacientes com sintomas⁷ musculares inexplicáveis indicam miopatia¹. A terapia com Sinvastatina deve ser descontinuada em casos de suspeita ou de diagnóstico⁸ de miopatia¹ . Na maioria dos casos, quando os pacientes descontinuam imediatamente o tratamento, os sintomas⁷ musculares e aumentos de CK desaparecem.
Dentre os relatos de rabdomiólise³, muitos dos pacientes apresentavam antecedentes pessoais de complicações médicas. Alguns apresentavam insuficiência renal⁴ pré-existente, geralmente secundária a diabetes⁹ de longa data. Em pacientes com estas características, os aumentos de dose requerem cuidado.
Como não há efeitos adversos conhecidos decorrentes da interrupção do tratamento por períodos curtos, a Sinvastatina deve ser interrompida alguns dias antes de cirurgias eletivas¹⁰ e quando qualquer condição médica ou cirúrgica aguda, grave sobrevier.
Medidas para redução do risco de miopatia¹ causadas por interações medicamentosas (veja acima)
Os médicos que optarem pela terapia combinada¹¹ de Sinvastatina com qualquer droga que possa interagir com ela, devem considerar os riscos e benefícios potenciais e monitorizar cuidadosamente os pacientes em relação a qualquer sinal¹² ou sintoma¹³ de dor, flacidez ou fraqueza musculares, particularmente durante os primeiros meses de terapia e durante qualquer período de titulação de aumento de posologia de cada droga. Determinações periódicas de CK devem ser consideradas em tais situações, mas não há garantia de que tal monitorização possa prevenir a ocorrência de miopatia¹.
O uso combinado de Sinvastatina com fibratos ou niacina deve ser evitado a menos que os benefícios ou alterações adicionais nos níveis lipídicos possam superar os altos riscos destas combinações de drogas. Combinações de fibratos ou niacina com doses baixas de Sinvastatina têm sido usadas sem miopatia¹ em testes clínicos pequenos, de curta duração e com monitorização cuidadosa. A adição destas drogas aos inibidores da HMG-CoA redutase tipicamente provoca leve redução adicional no LDL¹⁴-colesterol¹⁵, mas reduções adicionais dos triglicérides¹⁶ e aumentos do HDL¹⁷-colesterol¹⁵ podem ser obtidos. Se for necessário utilizar uma dessas drogas com a Sinvastatina, a experiência clínica sugere que o risco de miopatia¹ é menor com niacina do que com fibratos.
Em pacientes recebendo concomitantemente ciclosporina, fibratos ou niacina, a dose geralmente não deve exceder 10 mg (veja Posologia e Administração, Terapia Concomitante), já que o risco de miopatia¹ aumenta substancialmente com doses mais altas. A interrupção da terapia com Sinvastatina durante tratamento com um antifúngico sistêmico¹⁸ azólico ou antibiótico macrolídeo deve ser considerada. O uso de mibefradil juntamente com a Sinvastatina é contra-indicado. O uso concomitante de outros medicamentos também conhecidos por possuirem efeitos inibitórios significativos da isoforma 3A4 do citocromo P450, em doses terapêuticas deve ser evitado a menos que os benefícios da terapia combinada¹¹ superem os riscos elevados.

Efeitos Hepáticos
Há relatos de aumentos persistentes e acentuados das transaminases em pacientes adultos que receberam Sinvastatina, sendo que quando a droga é suspensa ou descontinuada nestes pacientes, em geral, os níveis de transaminase caem lentamente para valores pré-tratamento. Tais aumentos não foram associados a icterícia¹⁹ ou outros sinais²⁰ ou sintomas⁷ clínicos. Não houve evidência de hipersensibilidade.
Recomenda-se a realização de testes de função hepática²¹ antes do início da terapia e periodicamente depois disso (por exemplo, de 6 em 6 meses), no primeiro ano de tratamento ou até 1 ano após a última elevação na dose, em todos os pacientes. Pacientes titulados em doses de 80 mg devem realizar teste adicional aos 3 meses. Deve-se dar especial atenção àqueles pacientes que desenvolverem níveis elevados de transaminases séricas e, nesses pacientes, as medidas devem ser repetidas prontamente e realizadas mais freqüentemente. Se os níveis de transaminase mostrarem evidência de progressão, particularmente se eles se elevarem acima de três vezes o limite superior da normalidade e de forma persistente, a droga deve ser descontinuada.
A droga deve ser utilizada com cautela em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou tenham histórico de doença hepática²¹. Hepatopatias ativas ou elevações inexplicadas das transaminases são contra-indicações para o uso de Sinvastatina.
Assim como com outros hipolipemiantes, elevações moderadas (menores do que três vezes o limite superior da normalidade) das transaminases séricas foram relatadas após a terapia com Sinvastatina. Essas alterações apareceram logo após o início da terapia, foram geralmente transitórias e não acompanhadas por quaisquer sintomas⁷ e a interrupção do tratamento não foi necessária.

Avaliações Oftalmológicas
Na ausência de qualquer terapia medicamentosa, espera-se que com o tempo ocorra um aumento da prevalência²² de opacidade do cristalino²³, como resultado do envelhecimento. Dados atuais de estudos clínicos de longo prazo não indicam efeito adverso da Sinvastatina no cristalino²³ de seres humanos.

Uso em idosos - a eficácia avaliada através da redução dos níveis de colesterol¹⁵ total e de LDL¹⁴-colesterol¹⁵ em pacientes com idade acima de 65 anos, com uso de Sinvastatina mostra-se semelhante àquela observada na população geral, não havendo aumento aparente na frequência de achados adversos clínicos ou laboratoriais.

Uso Pediátrico - Ainda não foram estabelecidas a segurança e a eficácia em crianças. Sinvastatina não é recomendada para uso pediátrico.