CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS FUZEON

Fuzeon® é o primeiro membro da classe terapêutica¹ denominada inibidores da fusão. Trata-se de um peptídeo de 36 aminoácidos que se liga, fora da célula², especificamente à cadeia de repetição heptavalente (HR1) da glicoproteína gp41 do HIV³, inibindo o seu rearranjo estrutural e, desta forma, bloqueando a entrada do vírus⁴ na célula². Fuzeon® não requer ativação intracelular. Cada frasco contém um pó branco a quase branco, estéril, liofilizado⁵, contendo 108 mg de enfuvirtida, 2,87 mg de carbonato de sódio como agente amortecedor, 27,05 mg de manitol como excipiente a granel, hidróxido de sódio como agente alcalinizante, e ácido clorídrico⁶ como agente acidificante.

Atividade antiviral in vitro:

A atividade antiviral in vitro de Fuzeon® foi demonstrada em infecção⁷ aguda de linhagens celulares T linfoblastóides, monócitos⁸, macrófagos⁹ e células¹⁰ mononucleares sanguíneas periféricas primárias (PBMC) através de isolados HIV³-1 laboratoriais e clínicos. Fuzeon® demonstrou atividade seletiva anti-HIV³-1 contra ambos os isolados virais, o prototípico e o primário. A susceptibilidade¹¹ dos isolados do vírus⁴ 130 PBMC à enfuvirtida no baseline de pacientes tratados com Fuzeon® foi determinada em um ensaio cMAGI (estudos clínicos fase II).

Fuzeon® apresentou uma média geométrica da EC50 de 0,016 mcg/mL (DP = 0,057) e faixa de < 0,001 a 0,480 mcg/mL contra estes isolados do vírus⁴. Fuzeon® também inibiu a fusão célula–célula mediada pelo envelope HIV³-1. Os estudos de combinação de Fuzeon® com membros representativos das diversas classes anti-retrovirais (inibidores de transcriptase reversa nucleosídeos, inibidores de transcriptase reversa não nucleosídeos e inibidores da protease¹²) incluindo zidovudina, lamivudina, nelfinavir, indinavir e efavirenz, apresentaram efeitos sinérgicos aditivos e ausência de antagonismo. A relação entre a susceptibilidade¹¹ in vitro do HIV³-1 para Fuzeon® e a inibição da replicação do HIV³-1 em humanos não foram estabelecidas. Devido aos diferentes alvos enzimáticos e conforme implícito pela atividade de Fuzeon® contra as cepas¹³ HIV³ que apresentam resistência a outras classes de agentes anti-retrovirais, os isolados HIV³ resistentes à enfuvirtida permanecerão sensíveis aos inibidores de transcriptase reversa (nucleosídeos e não nucleosídeos) e aos inibidores da protease¹².

Resistência in vitro:

Os isolados HIV³-1 com susceptibilidade¹¹ reduzida a Fuzeon® foram selecionados in vitro. Estes isolados virais apresentavam substituições nos aminoácidos 36-38 do ectodomínio da gp41. Estas substituições foram correlacionadas com níveis variáveis de susceptibilidade¹¹ reduzida a Fuzeon® em HIV³ mutantes.

Resistência in vivo:

O aparecimento de resistência a Fuzeon® é influenciado pela eficácia da totalidade do regime de tratamento. As substituições nos aminoácidos 36-45 da gp41 foram observadas em vírus⁴ de pacientes recebendo Fuzeon® em estudos clínicos Fase II e Fase III. Em ordem decrescente, as substituições observadas encontravam-se nas posições 38, 43, 36, 40, 42 e 45. Não foi estabelecida a relação destas substituições com a eficácia in vivo.

Geralmente, as substituições em aminoácidos 36-45 da gp41, durante o tratamento, implicaram em susceptibilidade¹¹ fenotípica¹⁴ in vitro diminuída a Fuzeon® em isolados de vírus⁴ do paciente.

Resistência cruzada:

Fuzeon® é igualmente ativo in vitro contra os isolados laboratoriais e clínicos do tipo selvagem, e contra aqueles com resistência genotípica a 0, 1, 2 ou 3 classes de anti-retrovirais (inibidores de transcriptase reversa nucleosídeos, inibidores de transcriptase reversa não nucleosídeos e inibidores da protease¹²). Estes isolados tiveram a resistência genotípica identificada especificamente para: zidovudina, lamivudina, estavudina, didanosina, zalcitabina, abacavir, nevirapina, delavirdina, efavirenz, indinavir, saquinavir, nelfinavir, ritonavir e amprenavir. Todos estes foram sensíveis a Fuzeon®. Não é esperado, entretanto, que mutações que induzam resistência a Fuzeon® apresentem resistência cruzada a outras classes de anti-retrovirais.

Farmacocinética

As propriedades farmacocinéticas da enfuvirtida foram avaliadas em adultos e em pacientes pediátricos infectados por HIV³-1. Após uma dose subcutânea¹⁵ única de 90 mg de Fuzeon® no abdômen de 12 pacientes infectados por HIV³-1, a mediana da Cmáx foi de 4,59 mcg/mL ± 1,5 mcg/mL, a AUC¹⁶ (área sob a curva) foi de 55,8 mcg/mL ± 12,1 mcg.h/mL e a biodisponibilidade absoluta foi de 84,3% ± 15,5%, usando a dose intravenosa de 90 mg como referência. A absorção subcutânea¹⁵ de Fuzeon® é proporcional à dose administrada, na faixa de dosagem de 45 a 180 mg. A absorção subcutânea¹⁵ com a dose de 90 mg é comparável quando injetada no abdômen, coxas¹⁷ ou braço. As concentrações plasmáticas medianas em estado de equilíbrio dinâmico (steady state) de enfuvirtida 90 mg encontram-se na Figura 10.

Figura 10. Concentrações plasmáticas de enfuvirtida* 90 mg duas vezes ao dia, em estado de equilíbrio dinâmico (steady state) N = 11

Em quatro diferentes estudos (N = 9 a 12), as concentrações plasmáticas medianas de vale, em estado de equilíbrio dinâmico (steady state), variaram de 2,6 a 3,4 mcg/mL.

Distribuição

A mediana do volume de distribuição em estado de equilíbrio dinâmico (steady-state), após a administração de uma dose de 90 mg de Fuzeon® (N = 12) foi de 5,5 ± 1,1 litro. Fuzeon® está ligado em 92% às proteínas¹⁸ em plasma¹⁹ infectado por HIV³, para uma faixa de concentração de 2 a 10 mcg/mL. Sua ligação efetua-se predominantemente à albumina²⁰ e, em menor extensão, à glicoproteína α-1 ácida. Fuzeon® não foi deslocado de seus sítios de ligação pelo saquinavir, nelfinavir, lopinavir, efavirenz, nevirapina, amprenavir, itraconazol, midazolam ou varfarina. Fuzeon® não deslocou a varfarina, midazolam, amprenavir ou efavirenz de seus sítios de ligação.

Os níveis de enfuvirtida no fluído cerebroespinal, medidos em um pequeno número de pacientes infectados por HIV³, mostraram-se insignificantes. A molécula pode ser grande demais para atravessar a barreira sanguínea cerebral.

Metabolismo²¹

Por tratar-se de um peptídeo, espera-se que Fuzeon® seja submetido a catabolismo²² de seus aminoácidos constituintes, com a subsequente reciclagem dos aminoácidos em seu conjunto corpóreo. Estudos microssomais humanos realizados in vitro indicam que Fuzeon® não é um inibidor das enzimas CYP450. Observou-se em estudos microssomais e em hepatócitos humanos realizados in vitro, que a hidrólise do grupo amido do aminoácido C-terminal fenilalanina²³, resultou em um metabólito²⁴ desamidado e a formação deste metabólito²⁴ não é NADPH-dependente. Este metabólito²⁴ (M3) é detectado no plasma¹⁹ humano após a administração de Fuzeon®, com uma AUC¹⁶ variando de 2,4 a 15 % da AUC¹⁶ do Fuzeon®.

Eliminação

Os estudos de balanço de massa para determinar a(s) via(s) de eliminação de enfuvirtida não foram realizados em humanos. Porém, estudos realizados em roedores usando 3H-enfuvirtida indicaram a recuperação incompleta na excreção da radioatividade administrada 7 dias após a dose. Houve retenção da radioatividade nos músculos²⁵ esqueléticos. Após uma dose subcutânea¹⁵ de 90 mg (n = 12) a mediana da meia-vida de eliminação de Fuzeon® foi de 3,8 ± 0,6 horas e a mediana do clearance de 1,7 ± 0,4 L/h.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Insuficiência hepática²⁶: A farmacocinética de Fuzeon® não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática²⁶.

Insuficiência renal²⁷: Análises dos dados de concentração plasmática dos pacientes dos estudos clínicos indicaram que o clearance de Fuzeon® não é afetado de forma clinicalmente relevante em pacientes com clearance de creatinina²⁸ superior a 35 mL/min. Os resultados de um estudo de insuficiência renal²⁷ indicaram que o clearance da enfuvirtida foi reduzido em aproximadamente 38% em pacientes com insuficiência renal²⁷ grave e em aproximadamente 14 - 28% em pacientes com doença renal²⁹ em estágio final mantidos sob diálise³⁰, comparados a pacientes com função renal²⁹ normal. Os resultados estavam dentro da faixa observada em pacientes com função renal²⁹ normal em estudos pilotos. A hemodiálise³¹ não alterou significantemente o clearance da enfuvirtida. Portanto, não são requeridas ajustes de doses para pacientes³² com insuficiência renal²⁷.

Sexo e peso: As análises dos dados de concentração plasmática de pacientes dos estudos clínicos indicaram que o clearance de enfuvirtida é 20% mais lento nas mulheres do que nos homens. O aumento de peso, independentemente do sexo, está relacionado com maior clearance de enfuvirtida (20% maior em um paciente com peso corpóreo de 100 Kg e 20% mais lento em um paciente com peso corpóreo de 40 Kg, em relação a um paciente de referência pesando 70 Kg). Porém, estas mudanças não são clinicamente significativas e não requerem ajuste de dose.

Raça: As análises dos dados de concentração plasmática de pacientes dos estudos clínicos indicaram que o clearance de Fuzeon® não foi diferente em negros comparado com caucasianos. Outros estudos de farmacocinética sugerem que não há diferença entre asiáticos e caucasianos, após o ajuste da exposição de acordo com o peso corpóreo.

Idosos: Estudos clínicos de Fuzeon® não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos de idade ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos pacientes mais jovens.

Pacientes pediátricos: A farmacocinética da enfuvirtida foi estudada em 32 pacientes com idade de 3 à 16 anos com doses variando de 0,5 à 2,5 mg/Kg.A dose de 2 mg/Kg duas vezes ao dia (no máximo 90 mg duas vezes ao dia) levaram a concentrações plasmáticas de enfuvirtida similar ao obtido com pacientes adultos recebendo dosagem de 90 mg duas vezes ao dia.

Em 25 pacientes variando em idade de 5 a 16 anos e recebendo a dose de 2 mg/Kg duas vezes ao dia, a média no nível da AUC¹⁶ foi 54,3 + 23,5 μg.h/mL, Cmáx foi 6,14 + 2,48 μg/mL e Cbasal foi 2,93 + 1,55 μg/mL.

Segurança pré-clínica

Carcinogênese: Não foram realizados estudos de longo prazo de carcinogenicidade em animais.

Mutagênese: Fuzeon® não foi mutagênico nem clastogênico em uma série de ensaios in vivo e in vitro, incluindo o ensaio de mutação³³ reversa bacteriana de Ames, um ensaio de mutação genética³⁴ sobre células¹⁰ de mamífero em células¹⁰ do ovário³⁵ do Hamster Chinês AS52 ou em um ensaio de micronúcleos murinos in vivo.

Fertilidade prejudicada: Fuzeon® não causou efeitos adversos sobre a fertilidade de ratos machos e fêmeas, com doses de enfuvirtida de 0,7; 2,5; e 8,3 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos adultos, com base em mg/Kg, administrada através de injeção subcutânea³⁶.

Reações no local de injeção³⁷: Em macacos cynomolgus tratados com doses de enfuvirtida de 5 e 10 mg/Kg duas vezes ao dia durante nove meses, foram observadas as mudanças no local de injeção³⁷ que incluíram inchaço³⁸, edema³⁹ e formação de abscesso⁴⁰, aparecendo geralmente no mês 5.

Por ocasião da necropsia⁴¹, foram observados com destaque a descoloração, espessamento e cistos nos locais de injeção³⁷ de Fuzeon®. Observados ao microscópio, estes achados estão correlacionados com hemorragia⁴² subcutânea¹⁵, edema³⁹, infiltrado inflamatório e se encontravam presentes com incidência⁴³ e severidade significativamente maiores nos locais de injeção³⁷ de Fuzeon®. O infiltrado inflamatório misto foi predominantemente linfocítico e formado frequentemente por folículos linfóides. Foi observado um componente celular plasmático substancial, consistente com a observação de produção crônica de anticorpos⁴⁴ antienfuvirtida e um componente eosinofílico polimorfonuclear⁴⁵ do infiltrado, sugestivo de reação de hipersensibilidade.

Em cobaias tratadas durante até duas semanas com Fuzeon® (com 4 injeções/dia de 50 mg/mL ou 2 injeções/dia de 100 mg/mL), foram observadas massas subcutâneas dentro de 8 dias de injeções diárias repetidas. As observações ao microscópio de biópsias⁴⁶ por punção coletadas nos locais de injeção³⁷ nos dias 8 e 15 incluíram edema³⁹, inflamação⁴⁷ aguda e/ou crônica, necrose⁴⁸, fibrose⁴⁹ e degeneração⁵⁰ do colágeno⁵¹ na derme⁵². Foram observadas mudanças significativas da derme⁵² e do subcutâneo⁵³, incluindo a presença de células gigantes⁵⁴ estranhas ao corpo e granulomas⁵⁵.