RESULTADOS DE EFICÁCIA MERITOR

Atualizado em 28/05/2016


Em estudo multicêntrico, duplo-cego visando avaliar a eficácia e a segurança da terapia oral combinada de glimepirida1 mais metformina2 em uma única fórmula farmacêutica em pacientes com diabetes melito3 do tipo 2 (DM2) e falha secundária na monoterapia com glibenclamida, foram incluídos 104 pacientes obesos, com DM2, os quais tinham recebido monoterapia com glibenclamida em doses máximas e terapia médica de nutrição4 durante pelo menos três meses e que apresentavam glicose5 de jejum > 140 mg/dL6 e hemoglobina glicosilada7 A1c8 (A1C8) > 8%. Os pacientes receberam durante três meses de forma titulada até 4 mg de glimepirida1, 2 mg de metformina2 ou 4 mg de glimepirida1 mais 2 mg de metformina2 em uma única apresentação. Foram considerados como critérios de eficácia a diminuição de 1% ou mais de A1C8 ou sua redução a 7% ou menos. Os resultados (média + desvio padrão) após 90 dias de seguimento mostraram uma tendência à diminuição nos pacientes que receberam a combinação de glimepirida1 mais metformina2. A diminuição da glicose5 no grupo de glimepirida1 depois dos três meses de tratamento foi de -16,7 + 57,5 mg/dL6 (IC 95%: 6,3 a -39,7), no grupo que recebeu metformina2 de 8 + 48,6 mg/dL6 (IC 95%: 29,8 a -13,8) e no da combinação de -16,8 + 58,8 mg/dL6 (IC 95%: 5,3 a -38,9).

Ao longo do estudo houve uma diminuição significativa na A1C8 no grupo que recebeu a combinação de glimepirida1 mais metformina2 e uma tendência em sua redução no grupo de glimepirida1. A diminuição da A1C8 no grupo de glimepirida1 depois dos três meses de tratamento foi de -0,9 ± 1,6% (IC 95%: -2,0 a -1,5), no grupo que recebeu metformina2 de -0,7 ± 2,1% (IC 95%: 0,2 a -1,6) e no da combinação de -1,3 ± 1,8 mg/ dL (IC 95%: -0,6 a -1,9).

A porcentagem de pacientes que conseguiram diminuir a A1C8 em 1% ou mais depois de três meses de tratamento foi de 35,1 (n = 13), 21,2 (n = 7) e 47% (n = 16) para os grupos de glimepirida1, metformina2 e combinação, respectivamente, com uma diferença estatisticamente significativa (p < 0,001) entre os grupos; que persistiu entre glimepirida1 e metformina2 (p = 0,02) e entre a combinação de metformina2 (p = 0,001), mas não entre glimepirida1 e a combinação (p = 0,08).

A porcentagem de pacientes que conseguiu diminuir a A1C8 a 7% ou menos depois de três meses de tratamento foi de 18,9 (n = 7), 9,0 (n = 3) e 23,5% (n = 8) para os grupos de glimepirida1, metformina2 e combinação, respectivamente, com uma diferença estatisticamente significativa (p = 0,01) entre os grupos; que persistiu entre glimepirida1 e metformina2 (p = 0,04) e entre a combinação e metformina2 (p = 0,004), mas não entre glimepirida1 e a combinação (p = 0,38). Os efeitos indesejáveis consistiram principalmente em moléstias gastrintestinais e foram similares (p = 0,50) nos três grupos [24,3% (n = 9) para glimepirida1, 36,3% (n = 12) para metformina2 e 26,4% (n = 9) para a combinação]. A hipoglicemia9 apresentou-se somente em 2,7% (n = 1) no grupo de glimepirida1, no 3% (n = 1) no grupo com metformina2 e no 2,9% (n = 1) no da combinação e foi considerada como leve em todos os casos. Em nenhum paciente foi necessária a suspensão do tratamento por efeitos indesejáveis.(1) Em estudo multicêntrico, randomizado10, duplo-cego, double-duumy, com grupos paralelos conduzido em pacientes diabéticos tipo 2 com idades de 35-70 anos inadequadamente controlados por monoterapia diária de 2550 mg de metformina2, por pelo menos 4 semanas que foram randomizados para metformina2, glimepirida1 ou metformina2 e glimepirida1.

O estudo consistiu de uma fase de titulação de dose por 12 semanas seguido por uma fase de manutenção de 8 semanas.

Durante a fase de titulação, o tratamento com glimepirida1 (ativa ou placebo11) foi iniciado com uma dose diária de 1 mg e aumentado de forma gradual para 2, 4 ou 6 mg uma vez ao dia, a fim de atingir uma glicemia de jejum12 dentro do critério alvo (3,9 mmol/l13 < GJ < 7,8 mmol/l13). Seguindo-se a conclusão da fase de titulação de 12 semanas, os pacientes entraram em uma fase de manutenção de 8 semanas em que as dosagens dos tratamentos de estudo tiveram que ser mantidos constantes; entretanto, no caso de sintomas14 de hipoglicemia9, a dosagem de glimepirida1 foi reduzida aos níveis anteriores.

Dos 379 pacientes randomizados para tratamento, 372 pacientes, 75 no grupo de metformina2, 150 no grupo de glimepirida1 e 147 no grupo de glimepirida1 + metformina2, receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo.

O tratamento combinado foi significativamente mais eficiente na redução dos níveis de HbA1c15 do que tanto apenas a glimepirida1 (diferença na alteração média de 1,04%), 95% IC 0,81-1,27%; P< 0,001) ou metformina2 apenas (diferença na alteração média de 0,92%, 95% IC 0,63-1,21%; P< 0,001).

O tratamento combinado foi também significativamente mais efetivo do que qualquer monoterapia na redução de GJ (P < 0,001) e GPP (P < 0,001).

Embora não houvesse uma diferença significativa entre os dois grupos de monoterapia com respeito à alteração da glicemia de jejum12, o tratamento com glimepirida1 foi significativamente mais eficaz do que a metformina2 na redução da glicemia pós-prandial16 (P < 0,001). Os ajustes para os efeitos do centro, IMC17 e sexo não influenciaram a significância dos resultados.

Ao final do estudo, cerca de duas vezes os pacientes em qualquer grupo de monoterapia do que no grupo combinado (84% no grupo de metformina2 e 77% no grupo de glimepirida1 vs 41% no grupo combinado) foram titulados em níveis de dose mais alta de glimepirida1 (ou placebo11 equiparado).

Os eventos adversos experimentados por 105 pacientes, 22 (29%) dos pacientes no grupo de metformina2, 38 (25%) dos pacientes no grupo de glimepirida1 e 45 (31%) dos pacientes no grupo de tratamento combinado, foram considerados possivelmente relacionados ao tratamento pelo investigador.

Em grande parte o evento relacionado a tratamento mais frequentemente informado em cada grupo foi hipoglicemia9. Entretanto, a incidência18 de episódios sintomáticos foi significativamente superior no grupo de tratamento combinado do que em qualquer dos grupos em monoterapia (22% dos pacientes vs. 11% dos pacientes no grupo de metformina2 e 13% dos pacientes no grupo de glimepirida1, P = 0,039).

Em conclusão, a terapia combinada19 com glimepirida1 e metformina2 resultou em controle glicêmico significativamente superior (P < 0,001) comparado tanto com a continuação de monoterapia de metformina2 como a substituição de glimepirida1 por metformina2, sugerindo que é mais adequada a estratégia de terapia combinada19, idealmente com sulfonilureia e metformina2, em vez de trocar somente para metformina2 ou sulfonilureia, em pacientes diabéticos do Tipo 2 inadequadamente controlados por qualquer terapia.

Mais pacientes experimentaram a hipoglicemia9 sintomática20 em terapia combinada19 do que em monoterapia 22% vs. 13% no grupo de glimepirida1 e 12% no grupo de metformina2. Como o controle glicêmico melhorado é, com frequência, associado com um risco aumentado de hipoglicemia9, não é surpreendente que os pacientes tratados com a terapia combinada19 também experimentassem mais episódios.(2)

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Complementos

1 Glimepirida: Medicamento de uso oral para tratamento do diabetes tipo 2. Estimula a secreção de insulina ligando-se a um receptor específico na célula-beta do pâncreas que determina fechamento dos canais de potássio (K+) dependentes de ATP (adenosinatrifosfato), resultando em despolarização da célula. Pertence à classe das sulfoniluréias.
2 Metformina: Medicamento para uso oral no tratamento do diabetes tipo 2. Reduz a glicemia por reduzir a quantidade de glicose produzida pelo fígado e ajudando o corpo a responder melhor à insulina produzida pelo pâncreas. Pertence à classe das biguanidas.
3 Diabetes melito: Condição caracterizada por hiperglicemia resultante da inabilidade do organismo para usar a glicose sangüínea para produzir energia. No diabetes tipo 1, o pâncreas não mais produz insulina. Assim, a glicose não pode entrar nas células para ser usada como energia. No diabetes tipo 2, o pâncreas também não produz quantidade suficiente de insulina, ou então o organismo não é capaz de usar corretamente a insulina produzida.
» Diabetes. Saiba mais.
4 Nutrição: Incorporação de vitaminas, minerais, proteínas, lipídios, carboidratos, oligoelementos, etc. indispensáveis para o desenvolvimento e manutenção de um indivíduo normal.
5 Glicose: Uma das formas mais simples de açúcar.
6 Mg/dL: Miligramas por decilitro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
7 Hemoglobina glicosilada: Hemoglobina glicada, hemoglobina glicosilada, glico-hemoglobina ou HbA1C e, mais recentemente, apenas como A1C é uma ferramenta de diagnóstico na avaliação do controle glicêmico em pacientes diabéticos. Atualmente, a manutenção do nível de A1C abaixo de 7% é considerada um dos principais objetivos do controle glicêmico de pacientes diabéticos. Algumas sociedades médicas adotam metas terapêuticas mais rígidas de 6,5% para os valores de A1C.
8 A1C: O exame da Hemoglobina Glicada (A1C) ou Hemoglobina Glicosilada é um teste laboratorial de grande importância na avaliação do controle do diabetes. Ele mostra o comportamento da glicemia em um período anterior ao teste de 60 a 90 dias, possibilitando verificar se o controle glicêmico foi efetivo neste período. Isso ocorre porque durante os últimos 90 dias a hemoglobina vai incorporando glicose em função da concentração que existe no sangue. Caso as taxas de glicose apresentem níveis elevados no período, haverá um aumento da hemoglobina glicada. O valor de A1C mantido abaixo de 7% promove proteção contra o surgimento e a progressão das complicações microvasculares do diabetes (retinopatia, nefropatia e neuropatia).
9 Hipoglicemia: Condição que ocorre quando há uma queda excessiva nos níveis de glicose, freqüentemente abaixo de 70 mg/dL, com aparecimento rápido de sintomas. Os sinais de hipoglicemia são: fome, fadiga, tremores, tontura, taquicardia, sudorese, palidez, pele fria e úmida, visão turva e confusão mental. Se não for tratada, pode levar ao coma. É tratada com o consumo de alimentos ricos em carboidratos como pastilhas ou sucos com glicose. Pode também ser tratada com uma injeção de glucagon caso a pessoa esteja inconsciente ou incapaz de engolir. Também chamada de reação à insulina.
10 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
11 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
12 Glicemia de jejum: Teste que checa os níveis de glicose após um período de jejum de 8 a 12 horas (frequentemente dura uma noite). Este teste é usado para diagnosticar o pré-diabetes e o diabetes. Também pode ser usado para monitorar pessoas com diabetes.
13 Mmol/L: Milimols por litro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
14 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
15 HbA1C: Hemoglobina glicada, hemoglobina glicosilada, glico-hemoglobina ou HbA1C e, mais recentemente, apenas como A1C é uma ferramenta de diagnóstico na avaliação do controle glicêmico em pacientes diabéticos. Atualmente, a manutenção do nível de A1C abaixo de 7% é considerada um dos principais objetivos do controle glicêmico de pacientes diabéticos. Algumas sociedades médicas adotam metas terapêuticas mais rígidas de 6,5% para os valores de A1C.
16 Glicemia pós-prandial: Teste de glicose feito entre 1 a 2 horas após refeição.
17 IMC: Medida usada para avaliar se uma pessoa está abaixo do peso, com peso normal, com sobrepeso ou obesa. É a medida mais usada na prática para saber se você é considerado obeso ou não. Também conhecido como IMC. É calculado dividindo-se o peso corporal em quilogramas pelo quadrado da altura em metros. Existe uma tabela da Organização Mundial de Saúde que classifica as medidas de acordo com o resultado encontrado.
18 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
19 Terapia combinada: Uso de medicações diferentes ao mesmo tempo (agentes hipoglicemiantes orais ou um agente hipoglicemiante oral e insulina, por exemplo) para administrar os níveis de glicose sangüínea em pessoas com diabetes tipo 2.
20 Sintomática: 1. Relativo a ou que constitui sintoma. 2. Que é efeito de alguma doença. 3. Por extensão de sentido, é o que indica um particular estado de coisas, de espírito; revelador, significativo.

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