CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS PIOGLIT

Descrição

PIOGLIT pertence à classe dos medicamentos antidiabéticos orais¹, agindo de forma a reduzir a resistência à insulina². PIOGLIT é utilizado no controle do diabetes mellitus³ tipo 2, também chamado de diabetes mellitus³ não insulino-dependente ou de início na vida adulta. Através de análise de estudos farmacológicos, observou-se que o cloridrato de pioglitazona é responsável por melhorar a sensibilidade à insulina⁴ no músculo e tecido adiposo⁵ e inibir a gliconeogênese⁶ no fígado⁷. PIOGLIT é também responsável por melhorar o controle da glicemia⁸ concomitantemente com a diminuição da taxa de insulina⁴ circulante.

O fármaco⁹ cloridrato de pioglitazona (cloridrato de (+)-5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil) etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinediona) faz parte de uma classe química diferente das sulfoniluréias¹⁰, metformina¹¹ ou dos inibidores da alfa-glicosidase, apresentando uma ação farmacológica diferente. A molécula possui um carbono assimétrico e o composto é sintetizado e empregado na forma da mistura racêmica¹². A pioglitazona possui dois enantiômeros que se interconvertem in vivo. Não foram observadas diferenças na atividade farmacológica dos dois enantiômeros.

Propriedades farmacodinâmicas

PIOGLIT é um medicamento antidiabético pertencente ao grupo das tiazolidinedionas, que é dependente da presença de insulina⁴ para exercer seu mecanismo de ação. A pioglitazona é responsável pela redução da resistência à insulina² periférica e hepática¹³, o que resulta na elevação da disponibilidade insulino-dependente de glicose¹⁴ e redução da liberação da glicose¹⁴ hepática¹³. A pioglitazona não provoca a secreção de insulina⁴ assim como fazem as sulfoniluréias¹⁰. A pioglitazona é considerada um agonista¹⁵ potente e altamente seletivo do receptor gama ativado pelo proliferador de peroxissomo (PPARγ). Em tecidos importantes para a ação da insulina⁴, como por exemplo o tecido adiposo⁵, muscular esquelético e fígado⁷, podem ser encontrados os receptores PPAR. Quando os receptores nucleares PPARγ são ativados, ocorre a modulação da transcrição de diversos genes responsivos à insulina⁴ envolvidos no controle de metabolismo¹⁶ da glicose¹⁴ e dos lipídeos.

A hiperglicemia¹⁷, hiperinsulinemia¹⁸ e hipertrigliceridemia, características da resistência insulínica em um caso de diabetes¹⁹ tipo II, foram reduzidas pela pioglitazona em modelos animais de diabetes¹⁹. Em diversos modelos animais de resistência insulínica, podem ser observados uma elevação da resposta dos tecidos dependentes de insulina⁴ provocada pelas alterações metabólicas causadas pela pioglitazona.

Considerando que a pioglitazona é responsável pelo aumento do efeito da insulina⁴ circulante (redução da resistência insulínica), ela não provoca a redução da glicose sanguínea²⁰ em modelos animais que apresentam falta de insulina⁴ endógena.

Foi observado através de estudos clínicos que o cloridrato de pioglitazona é responsável por melhorar a sensibilidade insulínica em pacientes que possuem resistência insulínica. O cloridrato de pioglitazona provoca um aumento da resposta da célula²¹ à insulina⁴ e da disponibilidade da glicose¹⁴ dependente de insulina⁴, é responsável também por melhorar a sensibilidade do fígado⁷ à insulina⁴ e a homeostase disfuncional²² da glicose¹⁴.

O cloridrato de pioglitazona diminui a resistência insulínica em pacientes com diabetes tipo 2²³, provocando concentrações menores de glicose¹⁴ no sangue²⁴, níveis de insulina⁴ menores no plasma²⁵ e valores menores de hemoglobina²⁶ A1c²⁷ (HbA1c²⁸).

De acordo com os dados obtidos em um estudo, os efeitos hipoglicemiantes²⁹ de cloridrato de pioglitazona parecem permanecer por no mínimo um ano. Quando cloridrato de pioglitazona foi associado com sulfoniluréia, metformina¹¹ ou insulina⁴ em estudos clínicos controlados observou-se um efeito aditivo no controle da glicemia⁸.

Nos estudos clínicos realizados com cloridrato de pioglitazona foram considerados pacientes que apresentavam disfunções lipídicas. Normalmente, os pacientes que recebem cloridrato de pioglitazona mostram uma redução dos níveis de triglicérides³⁰, aumento do colesterol³¹-HDL³² e nenhuma modificação relevante nos níveis de colesterol³¹-LDL³³ e total. Foi observado em um estudo controlado com placebo³⁴, de duração de 26 semanas com doses escalonadas, que a média do índice de triglicérides³⁰ diminuiu nos grupos em que foram administrados cloridrato de pioglitazona, 15 mg, 30 mg e 45 mg quando comparados a uma elevação média no grupo tratado com placebo³⁴. Nos pacientes que receberam cloridrato de pioglitazona, foi observado um aumento em maior extensão nos valores médios de HDL³² quando comparado com os pacientes que receberam placebo³⁴. Em relação ao nível de LDL³³ ou colesterol³¹ total, não foram observadas diferenças relevantes nos pacientes que receberam cloridrato de pioglitazona quando comparado aos pacientes que receberam placebo³⁴.

Os resultados obtidos em outros dois estudos de monoterapia (24 e 16 semanas de duração) e em estudos de terapia associada com sulfoniluréia (24 e 16 semanas de duração) e metformina¹¹ (24 e 16 semanas de duração) foram consistentes com os resultados já obtidos anteriormente. Para os pacientes que receberam cloridrato de pioglitazona, as alterações médias placebo³⁴-corrigidas a partir da linha basal reduziram em 5% a 26% os triglicerídeos e aumentaram de 6% a 13% o colesterol³¹ total. Em estudos de terapia associada de pioglitazona com sulfoniluréia ou metformina¹¹, de 24 semanas de duração, foram observados resultados semelhantes. A alteração percentual média placebo³⁴-corrigida a partir da linha basal para os níveis de triglicerídeos nos pacientes que receberam pioglitazona em um estudo de terapia associada com insulina⁴ (de 16 semanas de duração) também sofreu uma diminuição.

Nos pacientes que foram tratados com cloridrato de pioglitazona 15 mg, foi constatada uma alteração média placebo³⁴-corrigida a partir da linha basal de 7% no nível de LDL³³-colesterol³¹.

Resultados semelhantes aos descritos acima foram constatados para os níveis de HDL³² e colesterol³¹ total assim como em estudos de 24 semanas de duração de terapia associada de pioglitazona com insulina⁴.

Propriedade farmacocinéticas

Após uma dose diária, as concentrações de pioglitazona total (pioglitazona e metabólitos³⁵ ativos) no sangue²⁴ continuam altas por 24 horas. Após um período de 7 dias, as concentrações de pioglitazona e pioglitazona total no sangue²⁴ alcançam um estado de equilíbrio. Os metabólitos³⁵ III (M-III) e IV (M-IV) (dois dos metabólitos³⁵ farmacologicamente ativos da pioglitazona) atingem concentrações no sangue²⁴ iguais ou maiores do que as da pioglitazona quando estão no estado de equilíbrio. Em voluntários saudáveis assim como em pacientes que possuem diabetes tipo 2²³, a pioglitazona corresponde cerca de 30% a 50% do pico da concentração da pioglitazona total no sangue²⁴ e 20% a 25% da área total sob a curva de concentração sérica versus tempo (AUC³⁶). A concentração máxima no sangue²⁴ (Cmax), AUC³⁶ e a concentração mínima no sangue²⁴ (Cmin) de pioglitazona e pioglitazona total sofrem um aumento proporcional nas doses de 15 mg e 30 mg diariamente. Com uma dose de 60 mg diariamente, ocorre um aumento proporcionalmente menor para pioglitazona e pioglitazona total.

Absorção: após a administração por via oral, em jejum, a pioglitazona é primeiramente medida no soro³⁷ dentro de 30 minutos e apresenta um pico de concentração após 2 horas. A alimentação é responsável por atrasar ligeiramente o tempo do pico da concentração no sangue²⁴ para 3 a 4 horas, porém a extensão da absorção não sofre alteração.

Distribuição: após a administração de uma única dose, a média do volume aparente de distribuição da pioglitazona é de 0,63 ± 0,41 l/kg de peso corpóreo (média ± desvio padrão). A pioglitazona possuiu uma alta ligação às proteínas³⁸ do soro³⁷ humano (>99%), principalmente à albumina³⁹ sérica e uma afinidade não tão forte as outras proteínas³⁸.

Os metabólitos³⁵ M-III e M-IV também possuem uma alta ligação à albumina³⁹ sérica (>98%).

Metabolismo¹⁶: a pioglitazona sofre uma extensa metabolização por hidroxilação e oxidação. Os metabólitos³⁵ são convertidos parcialmente em glicuronídeos ou conjugados sulfatados. Em modelos animais que apresentam diabetes tipo 2²³, os metabólitos³⁵ M-II e M-IV (hidroxiderivados da pioglitazona) e M-III (cetoderivado da pioglitazona) são farmacologicamente ativos. Após múltiplas doses, podem ser encontrados no soro³⁷ humano os principais metabólitos³⁵ derivados da pioglitazona M-III e M-IV, além da própria pioglitazona. Em voluntários saudáveis assim como em pacientes com diabetes tipo 2²³, a pioglitazona corresponde a cerca de 30% a 50% do pico total da concentração no sangue²⁴ e 20% a 25% da AUC³⁶ total, no estado de equilíbrio. Quando a pioglitazona é incubada com citocromo P-450 humano ou microssomas de fígado⁷ humano ocorre a formação de M-IV e, em um nível muito menor, de M-II. As CYP2C8 e CYP3A4 são as mais importantes isoformas do citocromo P-450 envolvidas no metabolismo¹⁶ hepático da pioglitazona, entretanto, outras isoformas, considerando principalmente a extra-hepática¹³ CYP1A1, também exercem sua contribuição.

O cetoconazol foi responsável por inibir até 85% do metabolismo¹⁶ da pioglitazona no fígado⁷ in vitro a uma concentração equimolar a da pioglitazona. Quando foi incubada com P-450 de microssomas do fígado⁷ humano, a pioglitazona não impediu a atividade do citocromo P-450. Foram realizados estudos in vivo da pioglitazona em associação com inibidores e substratos da P-450 (ver item Interações medicamentosas). A razão entre 6β-hidroxicortisol/cortisol em urina⁴⁰ foi medida em pacientes que receberam cloridrato de pioglitazona e foi observado que a pioglitazona não é um forte indutor da enzima⁴¹ CYP3A4.

Excreção e eliminação: cerca de 15 a 30% da dose de cloridrato de pioglitazona é recuperada na urina⁴⁰ após a ingestão oral. A principal forma de excreção da pioglitazona é na forma de metabólitos³⁵ e seus conjugados, sendo a eliminação renal⁴² considerada irrelevante. Considera-se que grande parte da dose ingerida seja excretada na bile⁴³, sob a forma inalterada ou de metabólitos³⁵, e eliminada nas fezes. O tempo de meia-vida sérica média da pioglitazona é de 3 a 7 horas, enquanto o da pioglitazona total varia de 16 a 24 horas. A depuração aparente calculada da pioglitazona é de 5 a 7 l/h.