ADVERTÊNCIAS VERSA

Não administrar Versa (enoxaparina sódica) por via intramuscular.

Hemorragia¹

Assim como outros anticoagulantes², pode ocorrer sangramento em qualquer local (“REAÇÕES ADVERSAS”). Se ocorrer sangramento, a origem da hemorragia¹ deve ser investigada e tratamento apropriado deve ser instituído;

Monitorização da contagem plaquetária

O risco de trombocitopenia³ induzida por heparina (reação mediada por anticorpos⁴) também existe com heparinas de baixo peso molecular. Pode ocorrer trombocitopenia³, geralmente entre o 5º e 21º dias após o início do tratamento com enoxaparina sódica. Recomenda-se, portanto, a realização de contagem plaquetária antes do início e regularmente durante o tratamento com enoxaparina sódica. Na prática, em caso de confirmação de diminuição significativa da contagem plaquetária (30 a 50% do valor inicial), o tratamento com enoxaparina sódica deve ser imediatamente interrompido e substituído por outra terapia.

As heparinas de baixo peso molecular (HBPM)

As heparinas de baixo peso molecular (HBPM) devem ser utilizadas individualmente, pois existem diferenças básicas entre elas quanto a: processo de produção, peso molecular, atividade anti-Xa específica, unidade e dosagem. Isto ocasiona diferenças em suas atividades farmacocinética e biológica associadas, como por exemplo, a atividade antitrombina e a interação com as plaquetas⁵. Portanto, é necessário obedecer às instruções de uso de cada medicamento.

Anestesia⁶ espinhal/peridural⁷

Assim como com outros anticoagulantes², foram relatados casos de hematoma⁸ intra-espinhal com o uso concomitante de enoxaparina sódica e anestesia⁶ espinhal/peridural⁷, que podem resultar em paralisia⁹ prolongada ou permanente. Estes eventos são raros com a administração de doses iguais ou inferiores a 40 mg/dia de enoxaparina sódica. O risco destes eventos pode ser aumentado pela administração de doses maiores de enoxaparina sódica, uso de cateter epidural¹⁰ pós-operatório ou em caso de administração concomitante de medicamentos que alteram a hemostasia¹¹, como antiinflamatórios não esteroidais (ver item “INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”). O risco parece também ser aumentado por traumatismo¹² ou punções espinhais repetidas.

Para reduzir o risco potencial de sangramento associado ao uso concomitante de enoxaparina sódica e anestesia⁶/analgesia peridural⁷ ou espinhal, deve-se considerar o perfil farmacocinético

da enoxaparina sódica (ver item “PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS”). A introdução e remoção do cateter devem ser realizadas quando o efeito anticoagulante¹³ da enoxaparina sódica estiver baixo.

A introdução ou remoção do cateter deve ser postergada para 10 - 12 horas após a administração de enoxaparina sódica na profilaxia da trombose venosa profunda¹⁴, enquanto que em pacientes recebendo doses maiores de enoxaparina sódica (1 mg/kg duas vezes ao dia ou 1,5 mg/kg uma vez ao dia), a introdução ou remoção do cateter deverá ocorrer 24 horas após a administração. A dose subseqüente de enoxaparina sódica deve ser administrada no mínimo 2 horas após a remoção do cateter.

O médico deve decidir sobre a administração de anticoagulantes² durante o uso de anestesia⁶ peridural⁷/espinhal. Deve-se empregar extrema cautela e monitorização freqüente para detectar qualquer sinal¹⁵ ou sintoma¹⁶ de lesão¹⁷ neurológica, tais como, dor na região lombar¹⁸, deficiências sensoriais e motoras (entorpecimento ou fraqueza dos membros inferiores), alterações intestinais e/ou urinárias. Os pacientes devem ser instruídos a informarem imediatamente seu médico caso apresentem qualquer sintoma¹⁶ ou sinal¹⁵ descrito acima. Em caso de suspeita de sinais¹⁹ ou sintomas²⁰ de hematoma⁸ intra-espinhal, devem ser efetuados o diagnóstico²¹ e tratamento, incluindo descompressão²² da medula espinhal²³, com urgência²⁴.

Procedimentos de revascularização coronária percutânea

Para minimizar o risco de sangramento após a instrumentação vascular²⁵ durante o tratamento da angina²⁶ instável e infarto do miocárdio²⁷ sem onda Q, a bainha de acesso vascular²⁵ deve permanecer no local durante um período de 6 a 8 horas após a administração subcutânea²⁸ de enoxaparina sódica. A próxima dose de enoxaparina sódica programada não deve ser administrada antes de 6 a 8 horas após a remoção da bainha. Deve-se ter atenção especial ao local do procedimento para detecção de sinais¹⁹ de sangramento ou formação de hematoma⁸.

A utilização de Versa (enoxaparina sódica) não afeta a habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Risco de uso por via de administração não recomendada

Não há estudos dos efeitos de Versa (enoxaparina sódica) administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via intravenosa ou subcutânea²⁸, conforme prescrição médica.

Gravidez²⁹

Estudos em animais não demonstraram qualquer evidência de fetotoxicidade ou teratogenicidade. Em ratas prenhes, a passagem de 35S-enoxaparina sódica através da placenta é mínima. Em humanos, não existe evidência da passagem da enoxaparina sódica através da placenta durante o segundo trimestre da gravidez²⁹. Ainda não existem informações disponíveis a este respeito durante o primeiro e terceiro trimestres da gravidez²⁹. Como não foram realizados estudos adequados e bem controlados em gestantes e como os estudos realizados em animais nem sempre são bons indicativos da resposta humana, deve-se utilizar enoxaparina sódica durante a gravidez²⁹ somente se o médico considerar como estritamente necessário.

A enoxaparina não se mostrou mutagênica em testes in vitro, incluindo o teste Ames, o teste de mutação³⁰ de células³¹ de linfoma³² em ratos, o teste de aberração cromossômica linfocítica em humanos e os testes in vivo de aberração cromossômica na medula óssea³³ de ratos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Categoria de risco na gravidez²⁹: categoria B.



Lactação³⁴

Em ratas lactantes³⁵, a concentração de 35S-enoxaparina sódica ou de seus metabólitos³⁶ marcados no leite é muito baixa. Não se sabe se a enoxaparina sódica inalterada é excretada no leite humano. A absorção oral da enoxaparina sódica é improvável, porém como precaução, não se deve amamentar durante o tratamento com Versa (enoxaparina sódica).

Fertilidade

Descobriu-se que a enoxaparina não tem nenhum efeito na fertilidade ou no desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas em doses subcutâneas de até 20 mg/kg/dia. Estudos de teratologia vem sendo conduzidos em ratas e coelhas prenhes em doses subcutâneas de enoxaparina de até 30 mg/kg/dia. Não houve, até agora, nenhuma evidência de efeitos teratogênicos³⁷ ou fetotoxicidade devido à enoxaparina.

Efeito carcinogênico

Não foram realizados estudos de longa duração em animais para avaliar o potencial carcinogênico da enoxaparina.

- USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Pacientes idosos

Não foi observado aumento na tendência de hemorragia¹ em idosos com doses profiláticas. Porém, pacientes idosos (especialmente pacientes ≥ 80 anos de idade) podem ter um aumento no risco de complicações hemorrágicas³⁸ com doses terapêuticas. Portanto, aconselha-se monitorização clínica cuidadosa (ver itens “POSOLOGIA” e “FARMACOCINÉTICA”).

Pacientes idosos podem apresentar eliminação reduzida da enoxaparina sódica. (ver item “POSOLOGIA”).

Crianças

A segurança e eficácia da enoxaparina sódica em crianças ainda não foram estabelecidas.

Restrições a grupos de risco

A enoxaparina sódica, assim como qualquer outro anticoagulante¹³, deve ser utilizada com cautela em pacientes com alto risco de hemorragia¹, como nos seguintes casos:

  - alterações na hemostasia¹¹;

  - história de úlcera péptica³⁹;

  - acidente vascular cerebral⁴⁰ isquêmico⁴¹ recente;

  - hipertensão arterial⁴² grave não controlada por medicamentos;

  - retinopatia diabética⁴³;

  - neurocirurgia ou cirurgia oftálmica recente;

  - uso concomitante de medicamentos que afetem a hemostasia¹¹ (ver item “INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).

Próteses mecânicas valvulares cardíacas

O uso de Versa (enoxaparina sódica) não foi adequadamente estudado para casos de tromboprofilaxia em pacientes com próteses valvulares cardíacas. Foram relatados casos isolados de trombose⁴⁴ com próteses valvulares cardíacas em pacientes com próteses mecânicas valvulares que receberam enoxaparina para tromboprofilaxia. A avaliação destes casos é limitada devido aos fatores causais serem confusos - incluindo doenças anteriores e dados clínicos insuficientes.

Alguns destes casos foram em gestantes nas quais a trombose⁴⁴ resultou em óbitos materno e fetal. Gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas podem apresentar maior risco para tromboembolismo⁴⁵.

Insuficiência renal⁴⁶

Em pacientes com insuficiência renal⁴⁶, existe aumento da exposição à enoxaparina sódica, aumentando também o risco de hemorragia¹. Como a exposição à enoxaparina sódica aumenta significativamente em pacientes com insuficiência renal⁴⁶ severa (clearance de creatinina⁴⁷ < 30mL/min), o ajuste posológico é recomendado para dosagens terapêuticas e profiláticas. Embora não seja recomendado ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal⁴⁶ moderada (clearance de creatinina⁴⁷ 30-50 mL/min) e leve (clearance de creatinina⁴⁷ 50-80 mL/min), é aconselhável realizar monitorização clínica cuidadosa (ver itens “POSOLOGIA” e “FARMACOCINÉTICA”);

Peso baixo

Um aumento na exposição à enoxaparina sódica em doses profiláticas (não ajustadas ao peso) tem sido observado em mulheres de peso baixo (< 45 Kg) e homens de baixo peso (< 57 Kg), que pode resultar em maior risco de hemorragia¹.

Portanto, é aconselhável realizar monitorização clínica cuidadosa nestes pacientes (ver item “PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICA”);

Trombocitopenia³ induzida pela heparina

Versa (enoxaparina sódica) deve ser utilizado com extrema cautela em pacientes com história de trombocitopenia³ induzida pela heparina, com ou sem trombose⁴⁴. O risco de trombocitopenia³ induzida por heparina pode persistir por vários anos. Em caso de suspeita de trombocitopenia³ induzida por heparina, os testes in vitro de agregação plaquetária têm valor preditivo limitado. A decisão do uso de enoxaparina sódica em tais casos deve ser tomada somente por um especialista;

Gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas

Não foram realizados estudos adequados para avaliar a utilização de Versa (enoxaparina sódica) na tromboprofilaxia em gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas.

Em um estudo clínico em gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas, administrou-se enoxaparina (1 mg/Kg duas vezes ao dia) para redução do risco de tromboembolismo⁴⁵, 2 de 8 gestantes desenvolveram coágulos resultando em bloqueio da válvula, resultando em óbitos

materno e fetal. Houve relatos isolados de farmacovigilância de trombose⁴⁴ em gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas enquanto eram medicadas com enoxaparina para tromboprofilaxia. Gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas podem apresentar maiores risco de tromboembolismo⁴⁵.