CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS VERSA

Propriedades farmacodinâmicas
O princípio ativo de Versa é a enoxaparina sódica. Trata-se de uma heparina de baixo peso molecular com peso médio de 4.500 dáltons. A enoxaparina sódica é um sal de sódio. A distribuição do peso molecular é:

<2000 dáltons ≤20%

2000 a 8000 dáltons ≥68%

>8000 dáltons ≤18%

A enoxaparina sódica é obtida pela despolimerização alcalina do éster benzil heparina derivado da mucosa intestinal¹ suína. Sua estrutura é caracterizada por um grupo ácido 2-O-sulfo-4-enepiranosurônico no final não redutor da cadeia e um 2-N, 6-O-dissulfo-D-glicosamina no final redutor da cadeia polissacarídica. Aproximadamente 20% (variando entre 15% e 25%) da estrutura da enoxaparina contém um derivado 1,6 anidro no final redutor da cadeia polissacarídica.

Em sistema purificado in vitro, a enoxaparina sódica apresenta alta atividade anti-Xa (aproximadamente 100 U.I./mg) e baixa atividade anti-IIa ou antitrombina (aproximadamente 28 U.I./mg).

Estudos em voluntários sadios mostraram parâmetros farmacodinâmicos comparáveis de concentrações de enoxaparina sódica com intervalo de 100-200 mg/mL.

Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos da enoxaparina sódica foram estudados principalmente em relação ao tempo da atividade plasmática anti-Xa e também em relação à atividade anti-IIa, nos intervalos de dose recomendados após administrações subcutâneas únicas e repetidas e após administração intravenosa única.

A determinação quantitativa das atividades farmacocinéticas anti-Xa e anti-IIa foi realizada por métodos amidolíticos validados com substratos específicos e com a enoxaparina padrão calibrada contra o padrão internacional para heparinas de baixo peso molecular (NIBSC – National institute for biological standards and control)

Biodisponibilidade e Absorção

A biodisponibilidade absoluta da enoxaparina sódica após administração subcutânea² é próxima de 100%, baseada na atividade anti-Xa.

Volumes de injeção³ e concentração de doses no intervalo de 100 - 200 mg/mL não afetam os parâmetros farmacocinéticos em voluntários sadios.

A média da atividade anti-Xa plasmática é observada 3 a 5 horas após administração subcutânea² alcançando, aproximadamente, 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI anti-Xa/mL após administração subcutânea² de doses únicas de 20 mg, 40 mg, 1 mg e 1,5 mg/kg, respectivamente.

A farmacocinética da enoxaparina parece ser linear nos intervalos de dose recomendados. A variabilidade intra e inter-pacientes é baixa. Após repetidas administrações subcutâneas de 40 mg, uma vez ao dia, e de 1,5 mg/Kg uma vez ao dia, em voluntários sadios, o estado de equilíbrio é alcançado no 2° dia, com uma taxa de exposição média aproximadamente 15% maior do que após a administração de dose única. O nível de atividade da enoxaparina no estado de equilíbrio é bem previsível pela farmacocinética de dose única. Após administrações subcutâneas repetidas de 1 mg/Kg, num regime de 2 vezes ao dia, o estado de equilíbrio é alcançado entre o 3° e o 4° dias, com uma exposição média aproximadamente 65% maior do que após administração de dose única, e as concentrações máxima e mínima médias de aproximadamente 1,2 e 0,52 U.I./mL, respectivamente. Baseada na farmacocinética da enoxaparina sódica, esta diferença no estado de equilíbrio é esperada e está dentro do intervalo terapêutico.

A atividade plasmática anti-IIa após a administração subcutânea² é aproximadamente 10 vezes menor do que a atividade anti-Xa. A média da atividade máxima anti-IIa é observada aproximadamente 3 - 4 horas após administração subcutânea² e alcança 0,13 U.I./mL e 0,19 U.I./mL após repetidas administrações de 1 mg/Kg, duas vezes ao dia e de 1,5 mg/Kg, uma vez ao dia, respectivamente.

Distribuição

O volume de distribuição da atividade anti-Xa da enoxaparina sódica é de aproximadamente 5 L e é próximo ao volume sangüíneo.

Eliminação e Metabolismo⁴

A enoxaparina sódica é um fármaco⁵ de baixa depuração, com média de clearance plasmático anti-Xa de 0,74 L/h após infusão intravenosa de 1,5 mg/Kg em 6 horas.

A eliminação parece ser monofásica, com meia-vida de aproximadamente 4 horas após uma dose subcutânea² única, e até aproximadamente 7 horas após doses repetidas.

A enoxaparina é metabolizada principalmente no fígado⁶ por dessulfatação e/ou despolimerização formando moléculas de peso menor, que apresentam potência biológica muito reduzida. O clearance renal⁷ dos metabólitos⁸ ativos representa aproximadamente 10% da dose administrada e a excreção renal⁷ total de metabólitos⁸ ativos e não-ativos é de 40% da dose.

Populações especiais

Idosos: com base nos resultados da análise farmacocinética populacional, o perfil cinético da enoxaparina sódica não é diferente em voluntários idosos comparados a voluntários jovens quando a função renal⁷ é normal. Entretanto, como é conhecido que a função renal⁷ diminui com o aumento da idade, pacientes idosos podem apresentar eliminação reduzida da enoxaparina sódica (ver itens “Pacientes idosos” e “POSOLOGIA”).

Insuficiência renal⁹: observou-se uma relação linear entre o clearance plasmático de anti-Xa e o clearance de creatinina¹⁰ no estado de equilíbrio, o que indica um decréscimo do clearance da enoxaparina sódica em pacientes com função renal⁷ reduzida. A exposição anti-Xa representada pela AUC¹¹ ( área abaixo da curva =AAC), no estado de equilíbrio, é levemente aumentada na insuficiência renal⁹ leve (clearance de creatinina¹⁰ 50 - 80 mL/min) e moderada (clearance de creatinina¹⁰ 30 - 50 mL/min) após repetidas doses subcutâneas de 40 mg, uma vez ao dia. Em pacientes com insuficiência renal⁹ severa (clearance de creatinina¹⁰ < 30 mL/min), a AAC no estado de equilíbrio é significativamente aumentada em média de 65% após repetidas doses únicas diárias subcutâneas de 40 mg (ver os itens “PRECAUÇÕES e POSOLOGIA”).

Peso: após repetidas doses subcutâneas de 1,5 mg/Kg, uma vez ao dia, a média da AAC de atividade anti-Xa é levemente maior no estado de equilíbrio em voluntários sadios obesos (IMC¹² 30 - 48 Kg/m2) em comparação aos voluntários controle não-obesos, enquanto a área máxima não é aumentada. Há menor clearance ajustado ao peso em voluntários obesos tratados com doses subcutâneas.

Quando se administram doses não ajustadas ao peso, a exposição da atividade anti-Xa é 50% maior em mulheres de peso baixo (< 45 Kg) e 27% maior em homens de peso baixo (< 57 Kg), após uma dose subcutânea² única de 40 mg, quando comparada aos voluntários controle com peso normal (ver item “Restrições a grupos de risco”).

Hemodiálise¹³: em um único estudo, a taxa de eliminação apresentou-se semelhante, porém a AAC foi duas vezes maior que na população controle, após uma dose intravenosa única de 0,25 ou 0,50 mg/Kg.

- RESULTADOS DE EFICÁCIA

Em um grande estudo multicêntrico, 3171 pacientes na fase aguda de angina¹⁴ instável ou infarto do miocárdio¹⁵ sem onda Q foram randomizados para receber, em associação com ácido acetilsalicílico (100 a 325 mg, uma vez ao dia), 1 mg/ kg de enoxaparina sódica em injeção subcutânea¹⁶ a cada 12 horas, ou heparina não-fracionada por administração intravenosa, ajustada com base no tempo de tromboplastina¹⁷ parcial ativada (TTPa). Os pacientes foram tratados em ambiente hospitalar por um período mínimo de 2 e máximo de 8 dias, até estabilização clínica, procedimentos de revascularização ou alta hospitalar. Os pacientes foram acompanhados por até 30 dias. A enoxaparina sódica, em comparação à heparina, diminuiu significantemente a incidência¹⁸ de angina¹⁴ recorrente, infarto do miocárdio¹⁵ e óbito¹⁹, com redução do risco relativo de 16,2% no 14º dia, mantido por um período maior do que 30 dias. Além disto, um número menor de pacientes do grupo tratado com enoxaparina sódica foi submetido à angioplastia²⁰ coronariana transluminal percutânea (ACTP) ou à revascularização cirúrgica (15,8% de redução do risco relativo no 30º dia).