CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS VERSA
Propriedades farmacodinâmicas
O princípio ativo de Versa é a enoxaparina sódica. Trata-se de uma heparina de baixo peso molecular com peso médio de 4.500 dáltons. A enoxaparina sódica é um sal de sódio. A distribuição do peso molecular é:
<2000 dáltons ≤20%
2000 a 8000 dáltons ≥68%
>8000 dáltons ≤18%
A enoxaparina sódica é obtida pela despolimerização alcalina do éster benzil heparina derivado da mucosa intestinal1 suína. Sua estrutura é caracterizada por um grupo ácido 2-O-sulfo-4-enepiranosurônico no final não redutor da cadeia e um 2-N, 6-O-dissulfo-D-glicosamina no final redutor da cadeia polissacarídica. Aproximadamente 20% (variando entre 15% e 25%) da estrutura da enoxaparina contém um derivado 1,6 anidro no final redutor da cadeia polissacarídica.
Em sistema purificado in vitro, a enoxaparina sódica apresenta alta atividade anti-Xa (aproximadamente 100 U.I./mg) e baixa atividade anti-IIa ou antitrombina (aproximadamente 28 U.I./mg).
Estudos em voluntários sadios mostraram parâmetros farmacodinâmicos comparáveis de concentrações de enoxaparina sódica com intervalo de 100-200 mg/mL.
Propriedades farmacocinéticas
Os parâmetros farmacocinéticos da enoxaparina sódica foram estudados principalmente em relação ao tempo da atividade plasmática anti-Xa e também em relação à atividade anti-IIa, nos intervalos de dose recomendados após administrações subcutâneas únicas e repetidas e após administração intravenosa única.
A determinação quantitativa das atividades farmacocinéticas anti-Xa e anti-IIa foi realizada por métodos amidolíticos validados com substratos específicos e com a enoxaparina padrão calibrada contra o padrão internacional para heparinas de baixo peso molecular (NIBSC National institute for biological standards and control)
Biodisponibilidade e Absorção
A biodisponibilidade absoluta da enoxaparina sódica após administração subcutânea2 é próxima de 100%, baseada na atividade anti-Xa.
Volumes de injeção3 e concentração de doses no intervalo de 100 - 200 mg/mL não afetam os parâmetros farmacocinéticos em voluntários sadios.
A média da atividade anti-Xa plasmática é observada 3 a 5 horas após administração subcutânea2 alcançando, aproximadamente, 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI anti-Xa/mL após administração subcutânea2 de doses únicas de 20 mg, 40 mg, 1 mg e 1,5 mg/kg, respectivamente.
A farmacocinética da enoxaparina parece ser linear nos intervalos de dose recomendados. A variabilidade intra e inter-pacientes é baixa. Após repetidas administrações subcutâneas de 40 mg, uma vez ao dia, e de 1,5 mg/Kg uma vez ao dia, em voluntários sadios, o estado de equilíbrio é alcançado no 2° dia, com uma taxa de exposição média aproximadamente 15% maior do que após a administração de dose única. O nível de atividade da enoxaparina no estado de equilíbrio é bem previsível pela farmacocinética de dose única. Após administrações subcutâneas repetidas de 1 mg/Kg, num regime de 2 vezes ao dia, o estado de equilíbrio é alcançado entre o 3° e o 4° dias, com uma exposição média aproximadamente 65% maior do que após administração de dose única, e as concentrações máxima e mínima médias de aproximadamente 1,2 e 0,52 U.I./mL, respectivamente. Baseada na farmacocinética da enoxaparina sódica, esta diferença no estado de equilíbrio é esperada e está dentro do intervalo terapêutico.
A atividade plasmática anti-IIa após a administração subcutânea2 é aproximadamente 10 vezes menor do que a atividade anti-Xa. A média da atividade máxima anti-IIa é observada aproximadamente 3 - 4 horas após administração subcutânea2 e alcança 0,13 U.I./mL e 0,19 U.I./mL após repetidas administrações de 1 mg/Kg, duas vezes ao dia e de 1,5 mg/Kg, uma vez ao dia, respectivamente.
Distribuição
O volume de distribuição da atividade anti-Xa da enoxaparina sódica é de aproximadamente 5 L e é próximo ao volume sangüíneo.
Eliminação e Metabolismo4
A enoxaparina sódica é um fármaco5 de baixa depuração, com média de clearance plasmático anti-Xa de 0,74 L/h após infusão intravenosa de 1,5 mg/Kg em 6 horas.
A eliminação parece ser monofásica, com meia-vida de aproximadamente 4 horas após uma dose subcutânea2 única, e até aproximadamente 7 horas após doses repetidas.
A enoxaparina é metabolizada principalmente no fígado6 por dessulfatação e/ou despolimerização formando moléculas de peso menor, que apresentam potência biológica muito reduzida. O clearance renal7 dos metabólitos8 ativos representa aproximadamente 10% da dose administrada e a excreção renal7 total de metabólitos8 ativos e não-ativos é de 40% da dose.
Populações especiais
Idosos: com base nos resultados da análise farmacocinética populacional, o perfil cinético da enoxaparina sódica não é diferente em voluntários idosos comparados a voluntários jovens quando a função renal7 é normal. Entretanto, como é conhecido que a função renal7 diminui com o aumento da idade, pacientes idosos podem apresentar eliminação reduzida da enoxaparina sódica (ver itens Pacientes idosos e POSOLOGIA).
Insuficiência renal9: observou-se uma relação linear entre o clearance plasmático de anti-Xa e o clearance de creatinina10 no estado de equilíbrio, o que indica um decréscimo do clearance da enoxaparina sódica em pacientes com função renal7 reduzida. A exposição anti-Xa representada pela AUC11 ( área abaixo da curva =AAC), no estado de equilíbrio, é levemente aumentada na insuficiência renal9 leve (clearance de creatinina10 50 - 80 mL/min) e moderada (clearance de creatinina10 30 - 50 mL/min) após repetidas doses subcutâneas de 40 mg, uma vez ao dia. Em pacientes com insuficiência renal9 severa (clearance de creatinina10 < 30 mL/min), a AAC no estado de equilíbrio é significativamente aumentada em média de 65% após repetidas doses únicas diárias subcutâneas de 40 mg (ver os itens PRECAUÇÕES e POSOLOGIA).
Peso: após repetidas doses subcutâneas de 1,5 mg/Kg, uma vez ao dia, a média da AAC de atividade anti-Xa é levemente maior no estado de equilíbrio em voluntários sadios obesos (IMC12 30 - 48 Kg/m2) em comparação aos voluntários controle não-obesos, enquanto a área máxima não é aumentada. Há menor clearance ajustado ao peso em voluntários obesos tratados com doses subcutâneas.
Quando se administram doses não ajustadas ao peso, a exposição da atividade anti-Xa é 50% maior em mulheres de peso baixo (< 45 Kg) e 27% maior em homens de peso baixo (< 57 Kg), após uma dose subcutânea2 única de 40 mg, quando comparada aos voluntários controle com peso normal (ver item Restrições a grupos de risco).
Hemodiálise13: em um único estudo, a taxa de eliminação apresentou-se semelhante, porém a AAC foi duas vezes maior que na população controle, após uma dose intravenosa única de 0,25 ou 0,50 mg/Kg.
- RESULTADOS DE EFICÁCIA
Em um grande estudo multicêntrico, 3171 pacientes na fase aguda de angina14 instável ou infarto do miocárdio15 sem onda Q foram randomizados para receber, em associação com ácido acetilsalicílico (100 a 325 mg, uma vez ao dia), 1 mg/ kg de enoxaparina sódica em injeção subcutânea16 a cada 12 horas, ou heparina não-fracionada por administração intravenosa, ajustada com base no tempo de tromboplastina17 parcial ativada (TTPa). Os pacientes foram tratados em ambiente hospitalar por um período mínimo de 2 e máximo de 8 dias, até estabilização clínica, procedimentos de revascularização ou alta hospitalar. Os pacientes foram acompanhados por até 30 dias. A enoxaparina sódica, em comparação à heparina, diminuiu significantemente a incidência18 de angina14 recorrente, infarto do miocárdio15 e óbito19, com redução do risco relativo de 16,2% no 14º dia, mantido por um período maior do que 30 dias. Além disto, um número menor de pacientes do grupo tratado com enoxaparina sódica foi submetido à angioplastia20 coronariana transluminal percutânea (ACTP) ou à revascularização cirúrgica (15,8% de redução do risco relativo no 30º dia).