MECANISMO DE AÇÃO JANUVIA

JANUVIATM pertence a uma classe de agentes hipoglicemiantes orais¹ denominada inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), que melhoram o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2² por meio do aumento dos níveis de hormônios incretina ativos. Os hormônios incretina, inclusive o peptídeo-1 semelhante ao glucagon³ (GLP-1) e o peptídeo insulinotrópico dependente de glicose⁴ (GIP), são liberados pelo intestino ao longo do dia e seus níveis aumentam em resposta a uma refeição. As incretinas são parte de um sistema endógeno envolvido na regulação fisiológica⁵ da homeostase da glicose⁴. Quando as concentrações sangüíneas de glicose⁴ estão normais ou elevadas, o GLP-1 e o GIP aumentam a síntese e a liberação de insulina⁶ das células pancreáticas beta⁷ por meio de vias sinalizadoras intracelulares que envolvem o AMP cíclico. O tratamento com GLP-1 ou com inibidores da DPP-4 em modelos animais de diabetes tipo 2² demonstrou melhorar a responsividade das células⁸ beta à glicose⁴ e estimular a biossíntese e a liberação de insulina⁶. Com níveis de insulina⁶ mais altos, a captação tecidual de glicose⁴ é aumentada. Além disso, o GLP-1 diminui a secreção de glucagon³ pelas células⁸ pancreáticas alfa. A redução das concentrações de glucagon³, associada a níveis mais altos de insulina⁶, resulta em redução da produção hepática⁹ de glicose⁴ e conseqüente redução da glicemia¹⁰. Quando as concentrações sangüíneas de glicose⁴ estão baixas, não são observadas estimulação da liberação de insulina⁶ e supressão da secreção de glucagon³ pelo GLP-1. O GLP-1 e o GIP não impedem a resposta normal do glucagon³ à hipoglicemia¹¹. A atividade do GLP-1 e do GIP é limitada pela enzima¹² DPP-4, que hidrolisa rapidamente os hormônios incretina para produzir produtos inativos. A sitagliptina evita a hidrólise dos hormônios incretina pela DPP-4, aumentando conseqüentemente as concentrações plasmáticas das formas ativas de GLP-1 e GIP. Ao aumentar os níveis de incretina ativa, a sitagliptina aumenta a liberação de insulina⁶ e diminui os níveis de glucagon³ de forma dependente da glicose⁴. Em pacientes com diabetes tipo 2² com hiperglicemia¹³, essas alterações nos níveis de insulina⁶ e de glucagon³ resultam em níveis mais baixos de hemoglobina¹⁴ A1c¹⁵ (HbA1c¹⁶) e concentrações mais baixas da glicemia de jejum¹⁷ e pós-prandial. Embora a sitagliptina seja um inibidor potente e altamente seletivo da enzima¹² DPP-4, ela não inibe as enzimas estreitamente relacionadas DPP-8 ou DPP-9. A inibição da DPP-8 ou da DPP-9, mas não da DPP-4, está associada à toxicidade¹⁸ nos modelos animais pré-clínicos e a alteração da função imunológica in vitro.