FARMACODINÂMICA JANUVIA

Resultados de eficácia: Em pacientes com diabetes tipo 2¹, a administração de doses únicas de JANUVIATM por via oral leva a inibição da atividade enzimática da DPP-4 por um período de 24 horas, o que resulta em aumento de 2 a 3 vezes nos níveis circulantes de GLP-1 e GIP ativos, aumento dos níveis plasmáticos de insulina² e de peptídeo-C, redução das concentrações de glucagon³, redução da glicemia de jejum⁴ e redução dos picos de glicose⁵ após uma sobrecarga oral de glicose⁵ ou refeição. Em um estudo que envolveu pacientes com diabetes tipo 2¹ controlados inadequadamente com monoterapia com metformina⁶, os níveis de glicose⁵ monitorados ao longo do dia foram significativamente mais baixos entre os pacientes que receberam 100 mg/dia de JANUVIATM em combinação com metformina⁶ em relação aos observados entre os pacientes que receberam placebo⁷ e metformina⁶ (ver Figura).

Figura - Perfil de glicose⁵ plasmática nas 24 horas após tratamento de quatro semanas com JANUVIATM 100 mg/dia e metformina⁶ ou placebo⁷ ou metformina⁶

FIGURA

Nos estudos clínicos fase III, com duração de 18 e 24 semanas, o tratamento com 100 mg/dia em pacientes com diabetes tipo 2¹ melhorou significativamente a função da célula⁸ beta, conforme determinado por vários marcadores, inclusive HOMA-b (Avaliação de um Modelo de Homeostase-b), razão pró-insulina²:insulina² e medidas de responsividade da célula⁸ beta ao teste de tolerância à refeição amostradas freqüentemente. Nos estudos fase II, a administração de 50 mg de JANUVIATM duas vezes ao dia não proporcionou eficácia glicêmica adicional em comparação com a dose de 100 mg uma vez ao dia. Nos estudos que envolveram voluntários saudáveis, JANUVIATM não diminuiu a glicemia⁹ nem causou hipoglicemia¹⁰, o que sugere que as ações insulinotrópicas e supressoras de glucagon³ do fármaco¹¹ são dependentes da glicose⁵. Efeitos na pressão arterial¹²: Em um estudo cruzado, randômico, controlado com placebo⁷, conduzido em pacientes hipertensos que recebiam um ou mais anti-hipertensivos (inclusive inibidores da enzima¹³ conversora de angiotensina, antagonistas da angiotensina II, bloqueadores dos canais de cálcio, betabloqueadores e diuréticos¹⁴), a co-administração de JANUVIATM foi geralmente bem tolerada. Nesses pacientes JANUVIATM exerceu efeito redutor discreto na pressão arterial¹²; em comparação com o placebo⁷, o tratamento com 100 mg/dia de JANUVIATM reduziu a pressão arterial sistólica¹⁵ ambulatorial média de 24 horas em aproximadamente 2 mmHg. Não foram observadas reduções em voluntários normotensos. Eletrofisiologia cardíaca: Período basal: Em um estudo cruzado, randômico, controlado com placebo⁷, 79 voluntários saudáveis receberam uma dose única de 100 mg e de 800 mg de JANUVIATM (8 vezes a dose recomendada) por via oral e placebo⁷. A dose recomendada de 100 mg não exerceu efeito no intervalo QTc na concentração plasmática máxima ou em qualquer outro ponto de tempo durante o estudo. Após a dose de 800 mg, o aumento máximo da alteração média do intervalo QTc corrigida pelo placebo⁷ em relação ao período basal três horas após a dose foi de 8,0 ms; este pequeno aumento não foi considerado clinicamente significativo. As concentrações plasmáticas máximas de 800 mg de sitagliptina foram aproximadamente 11 vezes mais altas do que as concentrações máximas após uma dose de 100 mg. Os pacientes com diabetes tipo 2¹ que receberam 100 mg (N = 81) ou 200 mg de JANUVIATM (N = 63) diariamente não apresentaram alterações significativas no intervalo QTc com base nos dados de ECG obtidos no momento da concentração plasmática máxima esperada.