ESTUDOS CLÍNICOS JANUVIA

Atualizado em 28/05/2016

No total, 2.316 pacientes com diabetes tipo 21 foram distribuídos de modo randômico em quatro estudos clínicos fase III duplo-cegos, controlados com placebo2, que avaliaram os efeitos da sitagliptina no controle glicêmico. No grupo estudado, foram comuns co-morbidades: 58% apresentavam hipertensão3, 53%, dislipidemia, e mais de 50% eram obesos (IMC4 ³ 30 kg/m2). A maioria dos pacientes (51,6% a 65,8%) preenchia os critérios diagnósticos do NCEP (National Cholesterol Education Program - Programa de Educação sobre o Colesterol5 dos EUA) para síndrome metabólica6. Nesses estudos, a média de idade dos pacientes foi de 54,8 anos. Além disso, os pacientes dividiam-se em: 62% brancos, 18% hispânicos, 6% negros, 9% asiáticos e 4% de outros grupos raciais. Foram conduzidos outros estudos clínicos duplo-cegos, controlados com placebo2: um deles envolveu 151 pacientes japoneses com diabetes tipo 21 e outro, 91 pacientes com diabetes tipo 21 e insuficiência renal7 moderada a grave. Em pacientes com diabetes tipo 21, o tratamento com JANUVIATM melhorou de forma clinicamente significativa a hemoglobina8 A1c9 (HbA1c10), a glicemia de jejum11 (GJ) e a glicemia pós-prandial12 de 2 horas (GPP). JANUVIATM proporcionou melhora nas medidas de função das células13 beta (ver Farmacodinâmica). Estudos clínicos de monoterapia: Um total de 1.262 pacientes com diabetes tipo 21 participou de dois estudos duplo-cegos, controlados com placebo2, com 18 e 24 semanas de duração, para avaliar a eficácia e a segurança da monoterapia com JANUVIATM. Os pacientes com controle glicêmico inadequado (HbA1c10 7% a 10%) foram distribuídos de modo randômico para receber uma dose de 100 mg ou 200 mg de JANUVIATM ou placebo2 uma vez ao dia. O tratamento com 100 mg/dia de JANUVIATM proporcionou melhoras significativas da HbA1c10, da GJ e da GPP de 2 horas em comparação com o placebo2 (Tabelas 1 e 2). Esses estudos incluíram pacientes cujos níveis de HbA1c10 situavam-se em um amplo intervalo no período basal. A melhora da HbA1c10 não foi afetada por sexo, idade, raça, IMC4 no período basal, presença de síndrome metabólica6 ou índice padrão de resistência à insulina14 (HOMA-IR15). Os pacientes com diagnóstico16 de diabetes17 mais recente (< 3 anos) ou com HbA1c10 no período basal mais elevada apresentaram maiores reduções de HbA1c10. Em ambos os estudos, JANUVIATM proporcionou redução significativa da GJ em comparação com o placebo2 (-19,3 mg/dl18 no estudo de 18 semanas e -15,8 mg/dl18 no estudo de 24 semanas) em 3 semanas, o primeiro ponto de tempo no qual a GJ foi avaliada. No geral, a dose diária de 200 mg não proporcionou maior eficácia glicêmica do que a dose diária de 100 mg. O efeito de JANUVIATM nos desfechos lipídicos foi semelhante ao do placebo2. O peso corporal não aumentou em relação ao período basal com a terapia com JANUVIATM em qualquer um dos estudos, em comparação a uma pequena redução observada entre os pacientes que receberam placebo2 (Tabela 2). A incidência19 observada de hipoglicemia20 no grupo que recebeu JANUVIATM foi semelhante à observada no grupo que recebeu placebo2.

Tabela 1 - Resultados de HbA1c10 nos estudos de JANUVIATM, controlados com placebo2, de 18 e 24 semanas, em pacientes com diabetes17 tipo 2†, incluindo estratificação por categoria de HbA1c10 no período basal

                                                                  Estudo de 18 semanas        Estudo de 24 semanas

                                                                  JANUVIATM     Placebo2        JANUVIATM     Placebo2

                                                                  100 mg                                    100 mg

HbA1c10 (%)                                                     N = 193          N = 103        N = 229             N = 244

Período basal (média)                                    8,04               8,05             8,01                  8,03

Alteração em relação ao                                -0,48              0,12             -0,61                 0,18

período basal (média ajustada‡)

Diferença em relação ao                                -0,60§                                -0,79§

placebo2 (média ajustada‡)

Pacientes (%) que atingiram HbA1c10 < 7%          69 (35,8)         16 (15,5)      93 (40,6)         41 (16,8)

Categoria de HbA1c10 no período basal

HbA1c10 (%) ³ 9% no período basal                     N = 27            N = 20         N = 37            N = 35

Período basal (média)                                        9,48                9,48              9,59               9,46

Alteração em relação ao                                    -0,83               0,37             -1,27              0,25

período basal (média ajustada‡)

Diferença em relação ao                                  -1,20                                     -1,52

placebo2 (média ajustada‡)

HbA1c10 (%) ³ 8% a < 9% no período basal          N = 70            N = 25         N = 62            N = 82

Período basal (média)                                            8,40                8,38             8,36               8,41

Alteração em relação ao                                        -0,42               0,19             -0,64              0,16

período basal (média ajustada‡)

Diferença em relação ao                                        -0,61                                   -0,80

placebo2 (média ajustada‡)

HbA1c10 (%) < 8% no período basal                     N = 96            N = 58         N = 130          N = 127

Período basal (média)                                            7,37               7,41             7,39                7,39

Alteração em relação ao                                        -0,42              0,02             -0,40              0,17

período basal (média ajustada‡)

Diferença em relação ao                                        -0,44                                 -0,57

placebo2 (média ajustada‡)

† População de todos os pacientes tratados (análise de intenção de tratar).

‡ Médias de quadrados mínimos ajustadas pela terapia hipoglicemiante21 anterior e valor no período basal.

§ p < 0,001 em comparação com o placebo2.

Tabela 2 - Outros parâmetros glicêmicos e peso corporal nos estudos de JANUVIATM, controlados com placebo2, de 18 e 24 semanas, em pacientes com diabetes17 tipo 2†

                                                               Estudo de 18 semanas        Estudo de 24 semanas

                                                               JANUVIATM     Placebo2        JANUVIATM     Placebo2

                                                               100 mg                                    100 mg

Glicemia de jejum11 - GJ (mg/dl18)              N = 201          N = 107        N = 234          N = 247

Período basal (média)                             179,8              183,6           170,2              176,1

Alteração em relação ao                         -12,7                7,0                -12,4                 4,7

período basal (média ajustada‡)

Diferença em relação ao                        -19,7§                                -17,1§

placebo2 (média ajustada‡)

Glicemia pós-prandial12 - GPP                  %                   %                N = 201          N = 204

de 2 horas (mg/dl18)

Período basal (média)                                                                       257,2              270,8

Alteração em relação ao                                                                   -48,9              -2,2

período basal (média ajustada‡)

Diferença em relação ao                                                                   -46,7§

placebo2 (média ajustada‡)

Peso corporal (kg)¶                                N = 172          N = 77         N = 193          N = 174

Período basal (média)                            89,5               91,3             83,9                 83,3

Alteração em relação ao                        -0,6                 -0,7              -0,2                  -1,1

período basal (média ajustada‡)

Diferença em relação ao                        0,1#                                   0,9††

placebo2 (média ajustada‡)

† População de todos os pacientes tratados (uma análise de intenção de tratar).

‡ Médias de quadrados mínimos ajustadas pela terapia hipoglicemiante21 anterior e valor no período basal.

§ p < 0,001 em comparação com o placebo2.

% Dados não disponíveis.

¶ População de todos os pacientes conforme o tratamento, excluindo os que receberam terapia glicêmica de resgate.

# Não significativo (p ³ 0,05) em comparação com o placebo2.

†† p < 0,01 em comparação com o placebo2.

Outros estudos de monoterapia: Um estudo duplo-cego22 e controlado com placebo2, que envolveu pacientes japoneses com diabetes tipo 21, avaliou a eficácia do tratamento com 100 mg de JANUVIATM uma vez ao dia em comparação com o placebo2. Este estudo incluiu 151 pacientes (75 receberam JANUVIATM e 76 placebo2) com média de idade de 55,3 anos e, no período basal, IMC4 de 25,2 kg/m2, HbA1c10 média de 7,6% e GJ média de 163 mg/dl18. Após 12 semanas, JANUVIATM proporcionou redução de 1,05% da HbA1c10 em relação ao placebo2 (JANUVIATM, -0,65% de alteração em relação ao período basal; placebo2, 0,41% [p < 0,001]). A GJ diminuiu 31,9 mg/dl18 em relação ao placebo2 (JANUVIATM, -22,5 mg/dl18 de alteração em relação ao período basal; placebo2, 9,4 mg/dl18 [p < 0,001]). Também foi conduzido um estudo multinacional, randômico, duplo-cego, controlado com placebo2, para avaliar a segurança e a tolerabilidade de JANUVIATM em 91 pacientes com diabetes tipo 21 e insuficiência renal7 crônica (clearance de creatinina23 < 50 ml/min). Os pacientes com insuficiência renal7 moderada receberam 50 mg/dia de JANUVIATM e aqueles com insuficiência renal7 grave ou IRT em diálise24 receberam 25 mg/dia. Nesse estudo, a segurança e a tolerabilidade de JANUVIATM foram, em geral, semelhantes às do placebo2. Além disso, as reduções da HbA1c10 e da GJ com JANUVIATM em comparação com o placebo2 foram, em geral, semelhantes às observadas em outros estudos de monoterapia (ver Farmacocinética, Populações específicas, Insuficiência renal7). Terapia combinada25 com metformina26: Um total de 701 pacientes com diabetes tipo 21 participou de um estudo de 24 semanas de duração, randômico, duplo-cego, controlado com placebo2, que avaliou a eficácia de JANUVIATM em combinação com a metformina26. Todos os pacientes iniciaram o tratamento com a metformina26 em monoterapia, cuja dose foi titulada para 1.500 mg/dia, no mínimo. Os pacientes foram distribuídos de modo randômico para receber a adição de 100 mg de JANUVIATM ou placebo2, em dose única diária. Em combinação com a metformina26, JANUVIATM proporcionou melhoras significativas da HbA1c10, da GJ, e da GPP de 2 horas em comparação com a associação de placebo2 e metformina26 (Tabela 3). A melhora da HbA1c10 não foi afetada pelos níveis de HbA1c10 no período basal, terapia hipoglicemiante21 anterior, sexo, idade, IMC4 no período basal, tempo transcorrido desde o diagnóstico16 de diabetes17, presença de síndrome metabólica6 ou índice-padrão de resistência à insulina14 (HOMA-IR15) ou secreção de insulina27 (HOMA-b). O peso corporal diminuiu em relação ao período basal em ambos os grupos de tratamento.

Tabela 3 - Parâmetros glicêmicos e peso corporal na visita final (estudo de 24 meses) para JANUVIATM em combinação com a metformina†

                                                       JANUVIATM 100 mg               Placebo2 +

                                                       + metformina26                           metformina26

HbA1c10 (%)                                           N = 453                                N = 224

Período basal (média)                         7,96                                     8,03

Alteração em relação                         -0,67                                    -0,02

ao período basal

(média ajustada‡)

Diferença em relação ao                   -0,65§

placebo2 + metformina26

(média ajustada‡)

Pacientes (%) atingindo                   213 (47,0)                             41 (18,3)

HbA1c10 < 7%

FPG (mg/dl18)                                       N = 454                                N = 226

Período basal (média)                     170,0                                   173,5

Alteração em relação                         -16,9                                    8,5

ao período basal

(média ajustada‡)

Diferença em relação ao                  -25,4§

placebo2 + metformina26

(média ajustada‡)

GPP de 2 horas (mg/dl18)                       N = 387                                N = 182

Período basal (média)                         274,5                                     272,4

Alteração em relação                           -62,0                                      -11,4

ao período basal

(média ajustada‡)

Diferença em relação ao                     -50,6§

placebo2 + metformina26

(média ajustada‡)

Peso corporal (kg)¥                             N = 399                                N = 169

Período basal (média)                         86,9                                     87,6

Alteração em relação                           -0,7                                     -0,6

ao período basal

(média ajustada‡)

Diferença em relação ao                    -0,1¶

placebo2 + metformina26

(média ajustada‡)

† População de todos os pacientes tratados (uma análise de intenção de tratar).

‡ Médias de quadrados mínimos ajustadas pela terapia hipoglicemiante21 anterior e valor no período basal.

§ p < 0,001 em comparação com placebo2 + metformina26.

¥ População de todos os pacientes conforme o tratamento, excluindo os que receberam terapia glicêmica de resgate.

¶ Não estatisticamente significativo (p ³ 0,05) em comparação com o placebo2 + metformina26.

Terapia combinada25 com pioglitazona: Um total de 353 pacientes com diabetes tipo 21 participou de um estudo de 24 semanas de duração, randômico, duplo-cego e controlado com placebo2, que avaliou a eficácia de JANUVIATM em combinação com a pioglitazona. No início do estudo, todos os pacientes receberam monoterapia com pioglitazona em uma dose de 30-45 mg por dia e, a seguir, foram distribuídos de modo randômico para receber a adição de 100 mg de JANUVIATM ou placebo2, em dose única diária. Os desfechos glicêmicos avaliados incluíram HbA1c10 e glicemia de jejum11. Em combinação com a pioglitazona, JANUVIATM proporcionou melhoras significativas da HbA1c10 e da GJ em comparação com o placebo2 associado à pioglitazona (Tabela 4). A melhora da HbA1c10 não foi afetada pela HbA1c10 no período basal, terapia hipoglicemiante21 anterior, sexo, idade, raça, IMC4 no período basal, tempo transcorrido desde o diagnóstico16 de diabetes17, presença de síndrome metabólica6 ou índice padrão de resistência à insulina14 (HOMA-IR15) ou secreção de insulina27 (HOMA-b). O tratamento com JANUVIATM não aumentou significativamente o peso corporal em relação ao período basal em comparação com o placebo2.

Tabela 4 - Parâmetros glicêmicos e peso corporal na visita final (estudo de 24 semanas) para JANUVIATM em combinação com a pioglitazona†

                                                       JANUVIATM 100 mg                  Placebo2 +

                                                       + pioglitazona                             pioglitazona

HbA1c10 (%)                                           N = 163                                  N = 174

Período basal (média)                         8,05                                       8,00

Alteração em relação                         -0,85                                      -0,15

ao período basal

(média ajustada‡)

Diferença em relação                         -0,70§

a pioglitazona

isoladamente

(média ajustada‡)

Pacientes (%) atingindo                     74 (45,4)                              40 (23,0)

HbA1c10 < 7%

FPG (mg/dl18)                                       N = 163                                  N = 174

Período basal (média)                      168,3                                      165,6

Alteração em relação                         -16,7                                      1,0

ao período basal

(média ajustada‡)

Diferença em relação                       -17,7§

a pioglitazona

isoladamente

(média ajustada‡)

Peso corporal (kg)¥                             N = 133                               N = 136

Período basal (média)                        90,0                                      85,6

Alteração em relação                         1,8                                         1,5

ao período basal

(média ajustada‡)

Diferença em relação                         0,2¶

a pioglitazona

isoladamente

(média ajustada‡)

† População de todos os pacientes tratados (uma análise de intenção de tratar).

‡ Médias de quadrados mínimos ajustadas pela terapia hipoglicemiante21 anterior e valor no período basal.

§ p < 0,001 em comparação com o placebo2 + pioglitazona.

¥ População de todos os pacientes conforme o tratamento, excluindo os que receberam terapia glicêmica de resgate.

¶ Não estatisticamente significativo (p ³ 0,05) em comparação com o placebo2 + pioglitazona.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Diabetes tipo 2: Condição caracterizada por altos níveis de glicose causada tanto por graus variáveis de resistência à insulina quanto por deficiência relativa na secreção de insulina. O tipo 2 se desenvolve predominantemente em pessoas na fase adulta, mas pode aparecer em jovens.
2 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
3 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
4 IMC: Medida usada para avaliar se uma pessoa está abaixo do peso, com peso normal, com sobrepeso ou obesa. É a medida mais usada na prática para saber se você é considerado obeso ou não. Também conhecido como IMC. É calculado dividindo-se o peso corporal em quilogramas pelo quadrado da altura em metros. Existe uma tabela da Organização Mundial de Saúde que classifica as medidas de acordo com o resultado encontrado.
5 Colesterol: Tipo de gordura produzida pelo fígado e encontrada no sangue, músculos, fígado e outros tecidos. O colesterol é usado pelo corpo para a produção de hormônios esteróides (testosterona, estrógeno, cortisol e progesterona). O excesso de colesterol pode causar depósito de gordura nos vasos sangüíneos. Seus componentes são: HDL-Colesterol: tem efeito protetor para as artérias, é considerado o bom colesterol. LDL-Colesterol: relacionado às doenças cardiovasculares, é o mau colesterol. VLDL-Colesterol: representa os triglicérides (um quinto destes).
6 Síndrome metabólica: Tendência de várias doenças ocorrerem ao mesmo tempo. Incluindo obesidade, resistência insulínica, diabetes ou pré-diabetes, hipertensão e hiperlipidemia.
7 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
8 Hemoglobina: Proteína encarregada de transportar o oxigênio desde os pulmões até os tecidos do corpo. Encontra-se em altas concentrações nos glóbulos vermelhos.
9 A1C: O exame da Hemoglobina Glicada (A1C) ou Hemoglobina Glicosilada é um teste laboratorial de grande importância na avaliação do controle do diabetes. Ele mostra o comportamento da glicemia em um período anterior ao teste de 60 a 90 dias, possibilitando verificar se o controle glicêmico foi efetivo neste período. Isso ocorre porque durante os últimos 90 dias a hemoglobina vai incorporando glicose em função da concentração que existe no sangue. Caso as taxas de glicose apresentem níveis elevados no período, haverá um aumento da hemoglobina glicada. O valor de A1C mantido abaixo de 7% promove proteção contra o surgimento e a progressão das complicações microvasculares do diabetes (retinopatia, nefropatia e neuropatia).
10 HbA1C: Hemoglobina glicada, hemoglobina glicosilada, glico-hemoglobina ou HbA1C e, mais recentemente, apenas como A1C é uma ferramenta de diagnóstico na avaliação do controle glicêmico em pacientes diabéticos. Atualmente, a manutenção do nível de A1C abaixo de 7% é considerada um dos principais objetivos do controle glicêmico de pacientes diabéticos. Algumas sociedades médicas adotam metas terapêuticas mais rígidas de 6,5% para os valores de A1C.
11 Glicemia de jejum: Teste que checa os níveis de glicose após um período de jejum de 8 a 12 horas (frequentemente dura uma noite). Este teste é usado para diagnosticar o pré-diabetes e o diabetes. Também pode ser usado para monitorar pessoas com diabetes.
12 Glicemia pós-prandial: Teste de glicose feito entre 1 a 2 horas após refeição.
13 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
14 Resistência à insulina: Inabilidade do corpo para responder e usar a insulina produzida. A resistência à insulina pode estar relacionada à obesidade, hipertensão e altos níveis de colesterol no sangue.
15 HOMA-IR: O cálculo do índice HOMA-IR, do inglês, Homeostatic Model Assessment , é feito com base nas dosagens de insulina e glicemia de jejum e ajuda a determinar o grau de resistência à insulina.
16 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
17 Diabetes: Nome que designa um grupo de doenças caracterizadas por diurese excessiva. A mais frequente é o Diabetes mellitus, ainda que existam outras variantes (Diabetes insipidus) de doença nas quais o transtorno primário é a incapacidade dos rins de concentrar a urina.
18 Mg/dL: Miligramas por decilitro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
19 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
20 Hipoglicemia: Condição que ocorre quando há uma queda excessiva nos níveis de glicose, freqüentemente abaixo de 70 mg/dL, com aparecimento rápido de sintomas. Os sinais de hipoglicemia são: fome, fadiga, tremores, tontura, taquicardia, sudorese, palidez, pele fria e úmida, visão turva e confusão mental. Se não for tratada, pode levar ao coma. É tratada com o consumo de alimentos ricos em carboidratos como pastilhas ou sucos com glicose. Pode também ser tratada com uma injeção de glucagon caso a pessoa esteja inconsciente ou incapaz de engolir. Também chamada de reação à insulina.
21 Hipoglicemiante: Medicamento que contribui para manter a glicose sangüínea dentro dos limites normais, sendo capaz de diminuir níveis de glicose previamente elevados.
22 Estudo duplo-cego: Denominamos um estudo clínico “duplo cego” quando tanto voluntários quanto pesquisadores desconhecem a qual grupo de tratamento do estudo os voluntários foram designados. Denominamos um estudo clínico de “simples cego” quando apenas os voluntários desconhecem o grupo ao qual pertencem no estudo.
23 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
24 Diálise: Quando os rins estão muito doentes, eles deixam de realizar suas funções, o que pode levar a risco de vida. Nesta situação, é preciso substituir as funções dos rins de alguma maneira, o que pode ser feito realizando-se um transplante renal, ou através da diálise. A diálise é um tipo de tratamento que visa repor as funções dos rins, retirando as substâncias tóxicas e o excesso de água e sais minerais do organismo, estabelecendo assim uma nova situação de equilíbrio. Existem dois tipos de diálise: a hemodiálise e a diálise peritoneal.
25 Terapia combinada: Uso de medicações diferentes ao mesmo tempo (agentes hipoglicemiantes orais ou um agente hipoglicemiante oral e insulina, por exemplo) para administrar os níveis de glicose sangüínea em pessoas com diabetes tipo 2.
26 Metformina: Medicamento para uso oral no tratamento do diabetes tipo 2. Reduz a glicemia por reduzir a quantidade de glicose produzida pelo fígado e ajudando o corpo a responder melhor à insulina produzida pelo pâncreas. Pertence à classe das biguanidas.
27 Insulina: Hormônio que ajuda o organismo a usar glicose como energia. As células-beta do pâncreas produzem insulina. Quando o organismo não pode produzir insulna em quantidade suficiente, ela é usada por injeções ou bomba de insulina.

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