FARMACOCINÉTICA JANUVIA

A farmacocinética da sitagliptina foi amplamente caracterizada em indivíduos saudáveis e em pacientes com diabetes tipo 2¹. Após a administração de uma dose de 100 mg por via oral a voluntários saudáveis, a sitagliptina foi rapidamente absorvida e as concentrações plasmáticas máximas (Tmáx mediano) ocorreram 1 a 4 horas após a dose. A área sob a curva (AUC²) plasmática da sitagliptina aumentou de forma proporcional à dose. Após uma dose única de 100 mg por via oral a voluntários saudáveis, a AUC² plasmática média da sitagliptina foi de 8,52 mcgM• h, a concentração máxima (Cmáx) foi de 950 nM e a meia-vida terminal aparente (t1/2) foi de 12,4 horas. No estado de equilíbrio, a AUC² plasmática da sitagliptina aumentou aproximadamente 14% após doses de 100 mg em comparação com a primeira dose. Os coeficientes de variação intra-individuais e interindividuais para a AUC² da sitagliptina foram pequenos (5,8% e 15,1%). A farmacocinética da sitagliptina foi, em geral, semelhante em voluntários saudáveis e em pacientes com diabetes tipo 2¹. Absorção: A biodisponibilidade absoluta da sitagliptina é de aproximadamente 87%. Uma vez que a co-administração de uma refeição rica em gordura³ com JANUVIATM não exerceu efeito na farmacocinética, JANUVIATM pode ser administrado com ou sem alimentos. Distribuição: Após uma dose única de 100 mg de sitagliptina por via intravenosa a voluntários saudáveis, o volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de aproximadamente 198 litros. A fração da sitagliptina que se liga reversivelmente às proteínas⁴ plasmáticas é pequena (38%). Metabolismo⁵: A sitagliptina é eliminada principalmente de forma inalterada na urina⁶; o metabolismo⁵ é uma via de menor importância. Aproximadamente 79% da sitagliptina são excretados de forma inalterada na urina⁶. Após uma dose oral de [14C]sitagliptina, aproximadamente 16% da radioatividade foram excretados na forma de metabólitos⁷ de sitagliptina. Seis metabólitos⁷ foram detectados em níveis-traço e não se espera que contribuam para a atividade inibitória de DPP-4 plasmática da sitagliptina. Estudos in vitro indicaram que a principal enzima⁸ responsável pelo metabolismo⁵ limitado da sitagliptina foi a CYP3A4, com contribuição da CYP2C8. Eliminação: Após a administração de uma dose de [14C]sitagliptina por via oral a voluntários saudáveis, aproximadamente 100% da radioatividade administrada foram eliminados nas fezes (13%) ou na urina⁶ (87%) uma semana após a administração. A t1/2 terminal aparente após uma dose de 100 mg de sitagliptina por via oral foi de aproximadamente 12,4 horas e a depuração renal⁹ foi de aproximadamente 350 ml/min. A eliminação da sitagliptina ocorre principalmente por excreção renal⁹ e envolve secreção tubular ativa. A sitagliptina é um substrato para o transportador-3 aniônico orgânico humano (hOAT-3), que pode estar envolvido na eliminação renal⁹ da sitagliptina. A relevância clínica do hOAT-3 no transporte da sitagliptina não foi estabelecida. A sitagliptina também é um substrato da p-glicoproteína, que também pode estar envolvida na mediação da eliminação renal⁹ da sitagliptina. No entanto, a ciclosporina, um inibidor da p-glicoproteína, não reduziu a depuração renal⁹ da sitagliptina. Populações específicas: Insuficiência renal¹⁰: Foi conduzido um estudo aberto, de dose única, para avaliar a farmacocinética de JANUVIATM (dose de 50 mg) em pacientes com graus variados de insuficiência renal¹⁰ crônica em comparação com voluntários saudáveis de controle. O estudo incluiu pacientes com insuficiência renal¹⁰ classificada (com base no clearance de creatinina¹¹) como leve (50 a < 80 ml/min), moderada (30 a < 50 ml/min) e grave (< 30 ml/min), bem como pacientes com insuficiência renal¹⁰ terminal (IRT), em hemodiálise¹². O clearance de creatinina¹¹ foi medido pelas determinações do clearance de creatinina¹¹ urinária em 24 horas ou estimado a partir da creatinina¹¹ sérica com base na fórmula de Cockcroft-Gault:

CrCl= [140 - idade (anos)] x peso (kg)         {x 0,85 para pacientes¹³ do sexo feminino}
          [72 x creatinina¹¹ sérica (mg/dl¹⁴)]

Os pacientes com insuficiência renal¹⁰ leve não apresentaram aumento clinicamente significativo das concentrações plasmáticas da sitagliptina em comparação com os voluntários saudáveis de controle. Em comparação com os voluntários saudáveis de controle, observou-se aumento de aproximadamente 2 vezes na AUC² plasmática da sitagliptina em pacientes com insuficiência renal¹⁰ moderada e aumento de aproximadamente 4 vezes em pacientes com insuficiência renal¹⁰ grave e naqueles com IRT em hemodiálise¹². A sitagliptina foi modestamente removida por hemodiálise¹² (13,5% durante uma sessão de hemodiálise¹² de 3 a 4 horas, iniciando-se 4 horas após a dose). Para atingir concentrações plasmáticas de sitagliptina semelhantes às observadas em pacientes com função renal⁹ normal, recomendam-se doses mais baixas para pacientes¹³ com insuficiência renal¹⁰ moderada e grave, bem como para pacientes¹³ com IRT e necessidade de hemodiálise¹² (ver Posologia e administração, Pacientes com insuficiência renal¹⁰). Insuficiência hepática¹⁵: Após a administração de uma dose única de 100 mg de JANUVIATM a pacientes com insuficiência hepática¹⁵ moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC² média e a Cmáx da sitagliptina aumentaram aproximadamente 21% e 13%, respectivamente, em comparação aos controles pareados saudáveis. Essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas. Não é necessário ajuste posológico de JANUVIATM para pacientes¹³ com insuficiência hepática¹⁵ leve ou moderada. Não existe experiência clínica em pacientes com insuficiência hepática¹⁵ grave (escore de Child-Pugh > 9). No entanto, como a sitagliptina é eliminada principalmente por via renal⁹, não se espera que a insuficiência hepática¹⁵ grave afete a farmacocinética da sitagliptina. Idosos: Não é necessário ajuste posológico com base na idade. A idade não exerceu impacto clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base em uma análise da farmacocinética populacional dos dados de estudos fases I e II. Os voluntários idosos (65 a 80 anos de idade) apresentaram concentrações plasmáticas da sitagliptina aproximadamente 19% mais altas em comparação com os voluntários mais jovens. Pacientes pediátricos: Não foram conduzidos estudos com JANUVIATM em pacientes pediátricos. Sexo: Não é necessário ajuste posológico com base no sexo. O sexo não exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base em uma análise composta dos dados de farmacocinética de estudos fase I e em uma análise de farmacocinética populacional dos dados de estudos fases I e II. Raça: Não é necessário ajuste posológico com base na raça. A raça não exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base em uma análise composta dos dados de farmacocinética de estudos fase I e em uma análise de farmacocinética populacional dos dados de estudos fases I e II, que incluíram voluntários brancos, hispânicos, negros, asiáticos e de outros grupos raciais. Índice de massa corporal¹⁶ (IMC¹⁷): Não é necessário ajuste posológico com base no IMC¹⁷. O índice de massa corporal¹⁶ não exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base em uma análise composta dos dados de farmacocinética de estudos fase I e em uma análise de farmacocinética populacional dos dados de estudos fases I e II. Diabetes tipo 2¹: A farmacocinética da sitagliptina em pacientes com diabetes tipo 2¹ é, em geral, semelhante à de voluntários saudáveis.