TOXICOLOGIA ANIMAL JANUVIA

Atualizado em 28/05/2016

Toxicidade1 aguda: A DL50 aproximada da sitagliptina administrada por via oral a ratos é > 3.000 mg/kg (dose máxima testada). Essa dose é equivalente a ³ 200 vezes a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos. Em camundongos, a DL50 oral aproximada da sitagliptina é de 4.000 mg/kg. Essa dose é equivalente a > 385 vezes a exposição em humanos com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos. Toxicidade1 crônica: O potencial de toxicidade1 da sitagliptina foi avaliado em uma série de estudos de toxicidade1 em que foram utilizadas doses repetidas durante até 53 semanas em cães e até 27 semanas em ratos. Em cães que receberam a sitagliptina por via oral nas doses de 2, 10 e 50 mg/kg/dia, o nível no qual não se observou efeito foi de 10 mg/kg/dia (até 6 vezes a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). Os sinais2 físicos relacionados ao tratamento observados no grupo que recebeu 50 mg/kg/dia incluíram respiração com a boca3 aberta, salivação, vômitos4 de espuma branca, ataxia5, tremor, diminuição da atividade e/ou postura encurvada. Esses sinais2 foram transitórios, de grau leve, e sua incidência6 diminuiu durante o curso do estudo. Além disso, à histologia, observou-se degeneração7 muscular esquelética muito discreta a discreta nos estudos de toxicidade1 de 14 e 27 semanas com a dose de 50 mg/kg/dia, o que não foi observado no estudo de toxicidade1 de 53 semanas, indicando ausência de reprodutibilidade ou progressão dessa alteração com o aumento da duração do tratamento. A dose de 50 mg/kg/dia em cães resultou em valores de exposição sistêmica 26 vezes mais altos que os da exposição humana na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos. Em ratos, a sitagliptina administrada por via oral em doses de até 180 mg/kg/dia (até 23 vezes a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos) não causou toxicidade1 significativa. O único efeito relacionado ao fármaco8 observado foi salivação pós-dose, provavelmente relacionada à baixa palatabilidade do fármaco8, com as doses de 60 mg/kg/dia e 180 mg/kg/dia. Não se considera que as alterações relacionadas ao tratamento observadas em animais apresentem impacto clínico nas doses terapêuticas recomendadas para humanos. Carcinogenicidade: Foi conduzido um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos machos e fêmeas que receberam doses orais de sitagliptina de 50, 150 e 500 mg/kg/dia. Com a dose mais alta, houve aumento da incidência6 de adenomas e carcinomas hepáticos no grupo dos machos e de carcinomas hepáticos no grupo das fêmeas. Essa dose em ratos resulta em aproximadamente 58 vezes a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos. Esse nível de dose foi associado a hepatotoxicidade9 em ratos. O nível no qual não se observou efeito quanto à indução de neoplasia10 hepática11 foi de 150 mg/kg/dia, aproximadamente 19 vezes a exposição humana com base na dose recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos. Como foi demonstrada que a hepatotoxicidade9 está relacionada com a indução de neoplasia10 hepática11 em ratos, essa incidência6 aumentada de tumores hepáticos em ratos foi provavelmente decorrente de toxicidade1 hepática11 crônica com a dose alta. A relevância clínica desses achados para humanos é desconhecida. Foi conduzido um estudo de carcinogenicidade de dois anos em camundongos machos e fêmeas com doses orais de 50, 125, 250 e 500 mg/kg/dia. A sitagliptina não aumentou a incidência6 de tumor12 em qualquer órgão com doses de até 500 mg/kg/dia (aproximadamente 68 vezes a exposição em humanos com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). Mutagênese: A sitagliptina não foi mutagênica ou clastogênica em uma bateria de estudos de toxicologia genética, inclusive o ensaio bacteriano de Ames (teste de mutagênese microbiana), ensaio de aberração cromossômica em células13 de ovário14 de hamster chinês (células13 CHO) (um ensaio de citogenética in vitro utilizando células13 CHO), um ensaio de eluição alcalina de DNA de hepatócito de ratos in vitro (um ensaio que mede a capacidade de um composto para induzir quebras no DNA monofilamentar) e um ensaio de micronúcleo in vivo. Reprodução15: Não foram observados efeitos adversos na fertilidade de ratos machos e fêmeas que receberam doses de até 1.000 mg/kg/dia (até aproximadamente 100 vezes a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos) de sitagliptina por via oral antes e durante o acasalamento. Desenvolvimento: A sitagliptina não foi teratogênica16 em ratos em doses orais de até 250 mg/kg ou em coelhos que receberam 125 mg/kg durante a organogênese (até 32 e 22 vezes, respectivamente, a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). Foi observado discreto aumento na incidência6 de malformações17 de costelas18 fetais (ausência, hipoplasia19 e costelas18 ondulantes) relacionado ao tratamento na prole de ratos com doses orais de 1.000 mg/kg/dia (aproximadamente 100 vezes a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). O nível no qual não se observou efeito no desenvolvimento foi de 250 mg/kg/dia (32 vezes a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). Na prole de ratos, foram observadas reduções relacionadas ao tratamento no peso corporal médio pré-desmame de ambos os sexos e ganho de peso corporal pós-desmame nos animais machos que receberam doses orais de 1.000 mg/kg de sitagliptina.

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Complementos

1 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
2 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
3 Boca: Cavidade oral ovalada (localizada no ápice do trato digestivo) composta de duas partes
4 Vômitos: São a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Podem ser classificados em: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
5 Ataxia: Reflete uma condição de falta de coordenação dos movimentos musculares voluntários podendo afetar a força muscular e o equilíbrio de uma pessoa. É normalmente associada a uma degeneração ou bloqueio de áreas específicas do cérebro e cerebelo. É um sintoma, não uma doença específica ou um diagnóstico.
6 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
7 Degeneração: 1. Ato ou efeito de degenerar (-se). 2. Perda ou alteração (no ser vivo) das qualidades de sua espécie; abastardamento. 3. Mudança para um estado pior; decaimento, declínio. 4. No sentido figurado, é o estado de depravação. 5. Degenerescência.
8 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
9 Hepatotoxicidade: É um dano no fígado causado por substâncias químicas chamadas hepatotoxinas.
10 Neoplasia: Termo que denomina um conjunto de doenças caracterizadas pelo crescimento anormal e em certas situações pela invasão de órgãos à distância (metástases). As neoplasias mais frequentes são as de mama, cólon, pele e pulmões.
11 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
12 Tumor: Termo que literalmente significa massa ou formação de tecido. É utilizado em geral para referir-se a uma formação neoplásica.
13 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
14 Ovário: Órgão reprodutor (GÔNADAS) feminino. Nos vertebrados, o ovário contém duas partes funcionais Sinônimos: Ovários
15 Reprodução: 1. Função pela qual se perpetua a espécie dos seres vivos. 2. Ato ou efeito de reproduzir (-se). 3. Imitação de quadro, fotografia, gravura, etc.
16 Teratogênica: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.
17 Malformações: 1. Defeito na forma ou na formação; anomalia, aberração, deformação. 2. Em patologia, é vício de conformação de uma parte do corpo, de origem congênita ou hereditária, geralmente curável por cirurgia. Ela é diferente da deformação (que é adquirida) e da monstruosidade (que é incurável).
18 Costelas:
19 Hipoplasia: Desenvolvimento defeituoso ou incompleto de tecido ou órgão, geralmente por diminuição do número de células, sendo menos grave que a aplasia.

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