TOXICOLOGIA ANIMAL JANUVIA

Toxicidade¹ aguda: A DL50 aproximada da sitagliptina administrada por via oral a ratos é > 3.000 mg/kg (dose máxima testada). Essa dose é equivalente a ³ 200 vezes a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos. Em camundongos, a DL50 oral aproximada da sitagliptina é de 4.000 mg/kg. Essa dose é equivalente a > 385 vezes a exposição em humanos com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos. Toxicidade¹ crônica: O potencial de toxicidade¹ da sitagliptina foi avaliado em uma série de estudos de toxicidade¹ em que foram utilizadas doses repetidas durante até 53 semanas em cães e até 27 semanas em ratos. Em cães que receberam a sitagliptina por via oral nas doses de 2, 10 e 50 mg/kg/dia, o nível no qual não se observou efeito foi de 10 mg/kg/dia (até 6 vezes a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). Os sinais² físicos relacionados ao tratamento observados no grupo que recebeu 50 mg/kg/dia incluíram respiração com a boca³ aberta, salivação, vômitos⁴ de espuma branca, ataxia⁵, tremor, diminuição da atividade e/ou postura encurvada. Esses sinais² foram transitórios, de grau leve, e sua incidência⁶ diminuiu durante o curso do estudo. Além disso, à histologia, observou-se degeneração⁷ muscular esquelética muito discreta a discreta nos estudos de toxicidade¹ de 14 e 27 semanas com a dose de 50 mg/kg/dia, o que não foi observado no estudo de toxicidade¹ de 53 semanas, indicando ausência de reprodutibilidade ou progressão dessa alteração com o aumento da duração do tratamento. A dose de 50 mg/kg/dia em cães resultou em valores de exposição sistêmica 26 vezes mais altos que os da exposição humana na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos. Em ratos, a sitagliptina administrada por via oral em doses de até 180 mg/kg/dia (até 23 vezes a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos) não causou toxicidade¹ significativa. O único efeito relacionado ao fármaco⁸ observado foi salivação pós-dose, provavelmente relacionada à baixa palatabilidade do fármaco⁸, com as doses de 60 mg/kg/dia e 180 mg/kg/dia. Não se considera que as alterações relacionadas ao tratamento observadas em animais apresentem impacto clínico nas doses terapêuticas recomendadas para humanos. Carcinogenicidade: Foi conduzido um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos machos e fêmeas que receberam doses orais de sitagliptina de 50, 150 e 500 mg/kg/dia. Com a dose mais alta, houve aumento da incidência⁶ de adenomas e carcinomas hepáticos no grupo dos machos e de carcinomas hepáticos no grupo das fêmeas. Essa dose em ratos resulta em aproximadamente 58 vezes a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos. Esse nível de dose foi associado a hepatotoxicidade⁹ em ratos. O nível no qual não se observou efeito quanto à indução de neoplasia¹⁰ hepática¹¹ foi de 150 mg/kg/dia, aproximadamente 19 vezes a exposição humana com base na dose recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos. Como foi demonstrada que a hepatotoxicidade⁹ está relacionada com a indução de neoplasia¹⁰ hepática¹¹ em ratos, essa incidência⁶ aumentada de tumores hepáticos em ratos foi provavelmente decorrente de toxicidade¹ hepática¹¹ crônica com a dose alta. A relevância clínica desses achados para humanos é desconhecida. Foi conduzido um estudo de carcinogenicidade de dois anos em camundongos machos e fêmeas com doses orais de 50, 125, 250 e 500 mg/kg/dia. A sitagliptina não aumentou a incidência⁶ de tumor¹² em qualquer órgão com doses de até 500 mg/kg/dia (aproximadamente 68 vezes a exposição em humanos com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). Mutagênese: A sitagliptina não foi mutagênica ou clastogênica em uma bateria de estudos de toxicologia genética, inclusive o ensaio bacteriano de Ames (teste de mutagênese microbiana), ensaio de aberração cromossômica em células¹³ de ovário¹⁴ de hamster chinês (células¹³ CHO) (um ensaio de citogenética in vitro utilizando células¹³ CHO), um ensaio de eluição alcalina de DNA de hepatócito de ratos in vitro (um ensaio que mede a capacidade de um composto para induzir quebras no DNA monofilamentar) e um ensaio de micronúcleo in vivo. Reprodução¹⁵: Não foram observados efeitos adversos na fertilidade de ratos machos e fêmeas que receberam doses de até 1.000 mg/kg/dia (até aproximadamente 100 vezes a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos) de sitagliptina por via oral antes e durante o acasalamento. Desenvolvimento: A sitagliptina não foi teratogênica¹⁶ em ratos em doses orais de até 250 mg/kg ou em coelhos que receberam 125 mg/kg durante a organogênese (até 32 e 22 vezes, respectivamente, a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). Foi observado discreto aumento na incidência⁶ de malformações¹⁷ de costelas¹⁸ fetais (ausência, hipoplasia¹⁹ e costelas¹⁸ ondulantes) relacionado ao tratamento na prole de ratos com doses orais de 1.000 mg/kg/dia (aproximadamente 100 vezes a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). O nível no qual não se observou efeito no desenvolvimento foi de 250 mg/kg/dia (32 vezes a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). Na prole de ratos, foram observadas reduções relacionadas ao tratamento no peso corporal médio pré-desmame de ambos os sexos e ganho de peso corporal pós-desmame nos animais machos que receberam doses orais de 1.000 mg/kg de sitagliptina.