CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS PIEMONTE
FARMACOLOGIA1 CLÍNICAMecanismo de Ação
Os leucotrienos2 cisteínicos (LTC4, LTD4, LTE4) são potentes eicosanóides inflamatórios, produtos do metabolismo3 do ácido araquidônico e liberados de várias células4, incluindo mastócitos5 e eosinófilos6.
Esses importantes mediadores pró-asmáticos ligam-se aos receptores dos leucotrienos2 cisteínicos (CysLT). O receptor CysLT tipo 1 (CysLT1) encontra-se nas vias aéreas de humanos (inclusive as células musculares7 lisas e macrófagos8 da via aérea) e em outras células4 pró-inflamatórias (inclusive eosinófilos6 e determinadas células-tronco9 mielóides). Os CysLT foram correlacionados com a fisiopatologia10 da asma11 e da rinite12 alérgica. Na asma11, os efeitos mediados pelos leucotrienos2, inclusive um número de ações nas vias aéreas, incluem broncoconstrição, secreção de muco, aumento da permeabilidade13 vascular14 e recrutamento de eosinófilos6. Na rinite12 alérgica, os CysLT são associados aos sintomas15 e liberados da mucosa16 nasal depois da exposição ao alérgeno17 durante as fases de reação precoce e tardia. A estimulação intranasal com os CysLTs tem mostrado aumento na resistência da via nasal e dos sintomas15 de obstrução nasal.
O montelucaste é um potente composto ativo por via oral que melhora significativamente os parâmetros da inflamação18 asmática. Com base nos bioensaios bioquímicos e farmacológicos, ele se liga com alta afinidade e seletividade ao receptor CysLT1 (preferindo-o a outros receptores farmacologicamente importantes das vias aéreas, tais como os receptores prostanóides, colinérgicos ou â-adrenérgicos19). O montelucaste inibe as ações fisiológicas20 do LTC4, LTD4 e LTE4 no receptor CysLT1 sem atividade agonista21.
Absorção
O montelucaste é rápida e quase completamente absorvido após a administração oral.
A Cmáx dos comprimidos mastigáveis de 5 mg é atingida 2 horas após a administração a adultos em jejum. A biodisponibilidade oral média é de 73%. A alimentação não tem influência clinicamente
importante na administração regular.
A Cmáx dos comprimidos mastigáveis de 4 mg é atingida 2 horas após a administração a pacientes
pediátricos de dois a cinco anos de idade em jejum.
A segurança e eficácia do montelucaste de sódio foram demonstradas em estudos clínicos com a administração dos comprimidos de 4 mg e 5 mg, independentemente do horário de ingestão de alimentos.
Distribuição
A ligação do montelucaste às proteínas22 plasmáticas é superior a 99%. O volume de distribuição em estado de equilíbrio do montelucaste é de aproximadamente 8 a 11 litros. Estudos em ratos, que utilizaram montelucaste marcado radioativamente, demonstraram mínima distribuição pela barreira hematoencefálica. Além disso, as concentrações do material radiomarcado, 24 horas após a dose, foram mínimas em todos os outros tecidos.
Metabolismo3
O montelucaste é amplamente metabolizado. Em estudos nos quais se utilizou doses terapêuticas, as concentrações plasmáticas dos metabólitos23 do montelucaste, em estado de equilíbrio, foram indetectáveis em adultos e em pacientes pediátricos.
Estudos in vitro em microssomos de fígado24 humano indicam que as isoenzimas do citocromo P450 3A4 e 2C9 estão envolvidas no metabolismo3 do montelucaste. Resultados de estudos posteriores in vitro em microssomos de fígado24 humano demonstraram que as concentrações plasmáticas terapêuticas do montelucaste não inibem as isoenzimas 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6 do citocromo P450.
Eliminação
A depuração plasmática do montelucaste é de aproximadamente 45 mL/min em adultos saudáveis.
Após uma dose oral de montelucaste marcado radioativamente, 86% da radioatividade foi recuperada em coletas fecais durante 5 dias e <0,2% foi recuperada na urina25. Considerando-se as estimativas da biodisponibilidade oral do montelucaste, isso indica que o montelucaste e seus metabólitos23 são excretados quase que exclusivamente pela bile26.
Em diversos estudos, a meia-vida plasmática média do montelucaste foi de 2,7 a 5,5 horas em jovens saudáveis. A farmacocinética do montelucaste é quase linear para doses de até 50 mg administradas por via oral. Nenhuma diferença na farmacocinética foi notada entre as doses administradas pela manhã ou à noite. Com a administração de 10 mg de montelucaste uma vez ao dia, houve pequeno acúmulo do medicamento inalterado no plasma27 (aproximadamente 14%).