MICROBIOLOGIA INVIRASE

Atividade antiviral in vitro

A atividade antiviral in vitro do saquinavir foi estudada em linhagens celulares monocíticas e linfoblastóides e em linfócitos do sangue¹ periférico. O saquinavir inibiu a atividade do HIV² em células³ infectadas tanto de forma crônica como aguda. Os valores de CI50 (50% da concentração inibitória) ficaram na faixa de 1-30 nM. Em cultura de células³, o saquinavir demonstrou desde efeitos aditivos a sinérgicos contra
o HIV² em esquemas terapêuticos de associação dupla ou tripla com inibidores da transcriptase reversa zidovudina (AZT), zalcitabina (ddC) e didanosina (ddI) sem aumento da citotoxicidade.

Resistência

Foram selecionados in vitro isolados do HIV² com sensibilidade reduzida ao saquinavir.

A análise genotípica desses isolados demonstrou a existência de mutações de substituição na proteinase do HIV² nos aminoácidos nas posições 48 (glicina por valina) e 90 (leucina por metionina).

As alterações fenotípicas⁴ e genotípicas nos isolados de HIV² de pacientes tratados com saquinavir também foram monitoradas em ensaios clínicos⁵ de Fases I e II. As alterações fenotípicas⁴ foram definidas como sendo uma redução de 10 vezes na sensibilidade, a partir do estado basal. Duas mutações da proteinase viral (L90M e/ou G48V, com predominância da primeira) foram encontradas em vírus⁶ de pacientes tratados,
mas não nos dos pacientes não tratados. A incidência⁷ ao longo dos estudos das alterações genotípicas e fenotípicas⁴ nos subgrupos de pacientes estudados durante um período de 16-74 semanas (tempo médio de observação de aproximadamente 1 ano) é apresentada na Tabela 1. Entretanto, não foi estabelecida a relevância clínica das alterações genotípicas e fenotípicas⁴ associadas com o tratamento com saquinavir.

Tabela 1. Incidência⁷ de Alterações Genotípicas e Fenotípicas⁴ em Pacientes Tratados com Saquinavir

Invirase (Saquinavir)     Genotípicas* Fenotípicas⁴*

Monoterapia        15/33(45%)    5/11(45%)
Terapia de
Associação        16/52(31%(    11/29(38%)

*Ocorreu mutação⁸ dupla (G48V) e (L90M) em dois de 33 pacientes recebendo monoterapia

**Em alguns pacientes as alterações genotípicas e fenotípicas⁴ não estavam relacionadas.                                            

                                                                           Resistência cruzada com
                                                                           outros anti-retrovirais

A resistência cruzada potencial frente ao HIV² entre os inibidores da proteinase não foi totalmente explorada. Portanto, é desconhecido o efeito que o tratamento com o saquinavir terá sobre a atividade dos inibidores da proteinase subseqüentes. A resistência cruzada entre saquinavir e inibidores de transcriptase reversa é improvável em função dos diferentes alvos enzimáticos envolvidos. Isolados de HIV² AZT-resistentes
demonstraram ser sensíveis ao saquinavir in vitro.