INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS XARELTO

Atualizado em 27/04/2017

Interações farmacocinéticas

A rivaroxabana é eliminada principalmente pelo metabolismo1 hepático mediado pelo citocromo P450 (CYP 3A4, CYP 2J2) e por excreção renal2 do fármaco3 inalterado, envolvendo sistemas de transportadores glicoproteína-P (gp-P) / proteína de resistência ao câncer4 de mama5 (Bcrp).

Inibição do CYP

A rivaroxabana não inibe o CYP 3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP.

Indução do CYP

A rivaroxabana não induz o CYP 3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP.

Efeitos na rivaroxabana

O uso concomitante de Xarelto® (rivaroxabana) com inibidores potentes do CYP 3A4 e de gp-P pode levar à redução da depuração hepática6 e renal2 e, deste modo, ao aumento significativo da exposição sistêmica.

A coadministração de Xarelto® (rivaroxabana) com o antimicótico azólico cetoconazol (400 mg uma vez ao dia), um potente inibidor do CYP 3A4 e de gp-P, levou a um aumento de 2,6 vezes da AUC7 média da rivaroxabana no estado de equilíbrio e um aumento de 1,7 vezes da Cmáx média da rivaroxabana, com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos.

A coadministração de Xarelto® (rivaroxabana) com o inibidor de protease do HIV8 ritonavir (600 mg duas vezes ao dia), um potente inibidor de CYP 3A4 e de gp-P, levou a um aumento de 2,5 vezes da AUC7 média da rivaroxabana e a um aumento de 1,6 vezes da Cmáx média de rivaroxabana, com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos.

Portanto, Xarelto® (rivaroxabana) não é recomendado em pacientes que estejam recebendo tratamento sistêmico9 concomitante com antimicóticos azólicos ou inibidores de proteases do HIV8 (ver “Advertências e Precauções”).

Para outros fármacos que inibam potentemente apenas uma das vias de eliminação da rivaroxabana, seja CYP 3A4 ou gp-P, é esperado que o aumento das concentrações plasmáticas de rivaroxabana seja de menor extensão.

A claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), considerada um potente inibidor do CYP 3A4 e inibidor moderado da gp-P, levou ao aumento de 1,5 vezes da AUC7 média da rivaroxabana e de 1,4 vezes da Cmáx. Este aumento, que está próximo à magnitude da variabilidade normal da AUC7 e Cmáx, é considerado clinicamente irrelevante.

A eritromicina (500 mg três vezes ao dia), que inibe moderadamente CYP 3A4 e gp-P, levou a um aumento de 1,3 vezes da AUC7 e da Cmáx média da rivaroxabana. Este aumento está dentro da magnitude de variabilidade normal de AUC7 e Cmáx e é considerado clinicamente irrelevante.

O fluconazol (400 mg uma vez ao dia), considerado um inibidor moderado do CYP 3A4, levou a um aumento de 1,4 vezes da AUC7 média da rivaroxabana e 1,3 vezes da Cmáx. Este aumento está dentro da magnitude de variabilidade normal da AUC7 e Cmáx e é considerado como clinicamente irrelevante (ver “Advertências e Precauções”).

Em função de dados clínicos limitados disponíveis com dronedarona, a coadministração deve ser evitada.

A coadministração de Xarelto® (rivaroxabana) com o potente indutor de CYP 3A4 e de gp-P rifampicina, levou a uma diminuição aproximada de 50% da AUC7 média da rivaroxabana, havendo diminuições paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

O uso concomitante de Xarelto® (rivaroxabana) com outros indutores potentes do CYP 3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou Erva de São João) também pode levar a uma diminuição da concentração plasmática de rivaroxabana. Indutores potentes do CYP 3A4 devem ser coadministrados com cautela (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Interações farmacodinâmicas

Após administração combinada de enoxaparina (40 mg em dose única) com Xarelto® (rivaroxabana) (10 mg em dose única), foi observado um efeito aditivo sobre a atividade anti fator Xa sem qualquer efeito adicional sobre os testes de coagulação10 (TP, TTPa). A enoxaparina não afetou a farmacocinética da rivaroxabana (ver “Advertências e Precauções”).

O clopidogrel (300 mg em dose de ataque, seguida por 75 mg de dose de manutenção) não mostrou interação farmacocinética (com Xarelto® (rivaroxabana) 15 mg), mas foi observado um aumento relevante dos tempos de sangramento num subgrupo de pacientes, e esse efeito não foi correlacionado à agregação plaquetária, à P-selectina ou aos níveis de receptores de GPIIb/IIIa (ver “Advertências e Precauções”).

Não foi observado prolongamento clinicamente relevante do tempo de sangramento após administração concomitante de Xarelto® (rivaroxabana) (15 mg) e 500 mg de naproxeno. Todavia, pode haver indivíduos com resposta farmacodinâmica mais pronunciada (ver “Advertências e Precauções”).

Ao converter pacientes de varfarina (RNI 2,0 - 3,0) para Xarelto® (rivaroxabana) (20 mg) ou de Xarelto® (rivaroxabana) (20 mg) para varfarina (RNI 2,0 - 3,0) aumentou o tempo de protrombina11 (TP)/RNI (Neoplastin®) mais que aditivamente (valores individuais de RNI de até 12 podem ser observados), enquanto os efeitos sobre o TTPa, a inibição da atividade do fator Xa e o potencial de trombina12 endógena foram aditivos.

Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos de Xarelto® (rivaroxabana) durante o período de conversão, a atividade anti-fator Xa, PiCT e HepTest® podem ser usados como testes, os quais não são afetados pela varfarina.

A partir de quatro dias da interrupção da varfarina, todos os testes (incluindo o TP, TTPa, a inibição da atividade do fator Xa e ETP) refletiram apenas o efeito do Xarelto® (rivaroxabana) (ver “Posologia e Modo de Usar”).

Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos da varfarina durante o período de conversão, a avaliação da RNI pode ser utilizada na concentração mínima da rivaroxabana (24 horas após a ingestão anterior da rivaroxabana) uma vez que este teste é minimamente afetado pela rivaroxabana neste ponto de tempo.

Nenhuma interação farmacocinética foi observada entre varfarina e Xarelto® (rivaroxabana).

Alimentos e laticínios

Xarelto® (rivaroxabana) 15 mg e Xarelto® (rivaroxabana) 20 mg devem ser tomados com alimentos (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Interações que demonstraram não existir

Não houve interações farmacocinéticas mútuas entre rivaroxabana e midazolam (substrato de CYP 3A4), digoxina (substrato de glicoproteína-P) ou atorvastatina (substrato de CYP 3A4 e gp-P).

A coadministração do inibidor da bomba de prótons omeprazol, do antagonista13 do receptor H2 ranitidina, do antiácido14 hidróxido de alumínio / hidróxido de magnésio, naproxeno, clopidogrel ou enoxaparina não afetou a biodisponibilidade e a farmacocinética da rivaroxabana.

Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente significativas quando Xarelto® (rivaroxabana) foi coadministrado com 500 mg de ácido acetilsalicílico.

Interações com parâmetros laboratoriais

Os testes de parâmetros da coagulação10 (TP, TTPa, HepTest®) são afetados como esperado pelo modo de ação de Xarelto® (rivaroxabana) (ver “Propriedades Farmacodinâmicas”).

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).
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Complementos

1 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
2 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
3 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
4 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).

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5 Mama: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.
6 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
7 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.
8 HIV: Abreviatura em inglês do vírus da imunodeficiência humana. É o agente causador da AIDS.
9 Sistêmico: 1. Relativo a sistema ou a sistemática. 2. Relativo à visão conspectiva, estrutural de um sistema; que se refere ou segue um sistema em seu conjunto. 3. Disposto de modo ordenado, metódico, coerente. 4. Em medicina, é o que envolve o organismo como um todo ou em grande parte.
10 Coagulação: Ato ou efeito de coagular(-se), passando do estado líquido ao sólido.
11 Protrombina: Proteína plasmática inativa, é a precursora da trombina e essencial para a coagulação sanguínea.
12 Trombina: Enzima presente no plasma. Ela catalisa a conversão do fibrinogênio em fibrina, participando do processo de coagulação sanguínea.
13 Antagonista: 1. Opositor. 2. Adversário. 3. Em anatomia geral, que ou o que, numa mesma região anatômica ou função fisiológica, trabalha em sentido contrário (diz-se de músculo). 4. Em medicina, que realiza movimento contrário ou oposto a outro (diz-se de músculo). 5. Em farmácia, que ou o que tende a anular a ação de outro agente (diz-se de agente, medicamento etc.). Agem como bloqueadores de receptores. 6. Em odontologia, que se articula em oposição (diz-se de ou qualquer dente em relação ao da maxila oposta).
14 Antiácido: É uma substância que neutraliza o excesso de ácido, contrariando o seu efeito. É uma base que aumenta os valores de pH de uma solução ácida.

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